消腫定痛合劑聯合交聯玻璃酸鈉治療氣滯血瘀型膝骨關節炎的臨床療效觀察*

王杰，陳帥，，唐望，張宏藝，焦鋒△

1 廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405；2 廣州市中西醫結合醫院焦鋒廣東省名中醫傳承工作室

膝骨關節炎（Knee osteoarthritis，KOA）是中老年常見的關節退行性疾病，近年來已成為全球第二大致殘原因［1］。研究顯示，約30%的成年人有骨關節炎的放射學征象，8.9%的成人有臨床意義的骨性關節炎，其中KOA是最常見的類型［2］。玻璃酸鈉可有效緩解疼痛并改善關節功能，但其在保護軟骨和延緩疾病進展等方面的作用有待進一步研究［3］。消腫定痛合劑是廣州市中西醫結合醫院院內制劑，對KOA等多種骨科疾病具有良好的治療作用。本研究旨在觀察消腫定痛合劑聯合關節腔注射治療氣滯血瘀型KOA的臨床效果，并探討其對炎癥相關因子的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019年1月至2021年1月在廣州市中西醫結合醫院門診治療的120例KOA患者，按照隨機數字表法分為A組、B組、C組，每組各40例。A組中男20例，女20例；K-L分級：Ⅰ級22例，Ⅱ級18例；平均年齡（59.84±5.12）歲；平均體質指數（26.26±2.40）kg/m2。B組中男18例，女22例；K-L分級：Ⅰ級21例，Ⅱ級19例；平均年齡（60.43±4.47）歲；平均體質指數（25.78±3.01）kg/m2。C組中男17例，女23例；K-L分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級20例；平均年齡（59.87±6.18）歲；平均體質指數（26.14±2.78）kg/m2。3組患者性別、年齡、體質量指數、K-L分級等臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合膝骨關節炎診斷標準［3］且辨證為氣滯血瘀證［4］者；2）K-L分級為Ⅰ和Ⅱ級者；3）入組前4周內未接受過其他治療方案者；4）自愿參與本研究且簽署知情同意書者。

1.3 排除標準排除：1）其他類型的膝關節炎者；2）合并嚴重心肝腎等臟器功能障礙者；3）伴有嚴重精神疾病者；4）對本次研究用藥存在禁忌者；5）孕婦；6）不能配合治療者。

1.4 治療方法給與3組患者健康教育、指導股四頭肌功能鍛煉等常規治療。A組口服消腫定痛合劑（由當歸、三七、桃仁、牛膝、木通、澤蘭、陳皮等藥物組成，由廣州市中西醫結合醫院制劑室提供，粵藥制字Z20070651），每瓶150 mL，每次50 mL/次，每日3次。B組予膝關節內注射交聯玻璃酸鈉（Genzyme Biosurgery公司，進口藥品注冊證號H20160464，規格：2 mL/支）。患者取仰臥位，膝關節屈曲45°，選擇髕骨下內側緣凹陷處為注射部位，皮膚常規消毒，以6號針頭進行穿刺與注射，穿刺者感覺針尖存在突破感且回抽可見氣泡則為穿刺成功，關節內注射交聯玻璃酸鈉2 mL，注射完畢后，輔助患者屈伸膝關節5～6次后再行消毒包扎。每周1次。C組服用消腫定痛合劑聯合關節內注射交聯玻璃酸鈉。三組均持續治療4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 VAS評分采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評價疼痛程度。將10 cm的直線平均分為10段，并在直線兩端分別標注0分和10分，0分表示無疼痛，10分表示疼痛難以忍受，分值越大，疼痛級別越高。

1.5.2 膝關節功能采用西大略和麥馬斯特大學膝骨關節炎（the Western Ontario and Mc-Master universities，WOMAC評分）評價膝關節功能，評分越高表明病情越嚴重。

1.5.3 Lequesne指數該評分表包括疼痛或不適、行走距離及每日活動能力評定，分值越高表明病情越嚴重。

1.5.4 血清炎性因子于治療前后采集患者空腹肘靜脈血6 mL，離心半徑10 cm，3000 r/min離心15 min，取上層清液，采用酶聯免疫吸附法測定血清中白細胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。

1.5.5 臨床療效參照《中醫病證診斷療效標準》［5］，并結合WOMAC評分擬定療效評價標準。顯效：疼痛基本消失，關節活動基本正常，能參加日常活動和工作，WOMAC積分下降＞2/3。有效：疼痛基本消失，關節屈伸活動明顯改善，參加日常活動情況和工作能力有所改善，WOMAC積分下降＞1/3。無效：癥狀體征未見改善，影響日常生活工作，WOMAC積分下降＜1/3。

1.6 統計學方法使用SPSS 25.0軟件行統計學分析。計數資料用［n（%）］表示，采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni調整法；計量資料以±s表示，用完全隨機設計資料的方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效A組顯效17例，有效10例，無效13例，總有效率為67.5%（27/40）；B組顯效18例，有效10例，無效12例，總有效率為70.0%（28/40）；C組顯效28例，有效9例，無效3例，總有效率為92.5%（37/40）。總有效率C組明顯高于A、B組（P＜0.05）。A、B兩組之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 VAS、WOMAC及Lequesne評分VAS、WOMAC、Lequesne評分治療前3組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3組上述各項評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組評分明顯低于A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后VAS、WOMAC及Lequesne評分比較（±s） 分

表1 3組治療前后VAS、WOMAC及Lequesne評分比較（±s） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與A、B組治療后比較，P＜0.05

分組A組B組C組例數40 40 40 VAS評分治療前7.09±1.24 6.83±1.53 6.92±1.34治療后3.42±1.45*3.53±1.72*2.28±1.07*#WOMAC評分治療前37.84±4.09 38.31±3.73 37.92±2.85治療后24.69±3.85*23.85±3.38*21.16±3.89*#Lequesne指數治療前12.27±2.08 11.82±1.72 12.13±1.68治療后7.43±1.36*7.51±1.24*6.19±1.05*#

2.3 IL-1β、TNF-α、MMP-1及SOD水 平IL-1β、TNF-α、MMP-1及SOD水平治療前3組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組血清IL-1β、TNF-α及MMP-1水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），C組明顯低于A、B組（P＜0.05）；血清SOD水平3組均較治療前明顯升高（P＜0.05），且C組明顯高于A、B組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后IL-1β、TNF-α、MMP-1、SOD水平比較（±s）

表2 3組治療前后IL-1β、TNF-α、MMP-1、SOD水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與A、B組治療后比較，P＜0.05

分組A組B組C組例數40 40 40 IL-1β（μg/L）治療前0.53±0.15 0.56±0.14 0.54±0.12治療后0.32±0.09*0.34±0.11*0.23±0.05*#TNF-α（μg/L）治療前1.38±0.31 1.35±0.32 1.36±0.28治療后1.16±0.24*1.12±0.25*0.84±0.17*#MMP-1（pg/mL）治療前24.68±3.49 25.32±4.02 23.75±4.61治療后17.52±3.14*19.07±3.86*11.73±2.91*#SOD（IU/mL）治療前105.81±14.93 110.37±16.26 108.28±15.64治療后132.47±9.68*137.63±12.51*153.19±10.82*#

3 討論

KOA是膝關節退行性病變導致的無菌性炎癥性疾病，不僅包括關節軟骨和軟骨下骨的結構改變，還伴隨脂肪墊、滑膜、韌帶和肌肉的結構改變［6-7］。目前KOA的治療原則以緩解疼痛和改善功能為主，多采取階梯治療方案，對于早中期KOA患者主要以功能鍛煉、物理治療、藥物治療、關節腔注射等保守治療為主［8］。玻璃酸鈉是關節軟骨和關節滑液的主要成分之一，生理狀態下具有潤滑減震的作用，病理狀態下可以降低IL-1β等炎性因子含量，減少炎性損傷［9］。交聯玻璃酸鈉相比于普通玻璃酸鈉分子量更大，具有更好的黏彈性及穩定性，因而療效更顯著［10］。但玻璃酸鈉在關節內代謝速度較快，72 h后藥物濃度明顯降低，難以發揮長期療效［11］。中藥可通過多種途徑持續減輕疼痛、延緩OA的疾病進程、改善關節功能。研究表明，中西醫聯合療法在治療KOA中具有良好的臨床療效［12-14］。

KOA在中醫學中屬于“痹證”“膝痹”范疇，臨床中氣滯血瘀證KOA患者較為常見，治療時多以行氣活血，通絡止痛為原則。消腫定痛合劑由焦鋒教授經過長期臨床經驗積累總結研制而成。方中當歸為補血活血要藥，為君藥，既能補素體虛弱之血虛，又能行跌打損傷所致之瘀血，補散兼備。三七、桃仁活血止痛；赤芍清熱涼血；牛膝逐瘀通經，并可引經下行，使藥力直達病所，四者共為臣藥。佐以木通、澤蘭利水消腫。陳皮理氣健脾，氣行得以推動氣血津液，是為使藥。諸藥合用，共奏活血祛瘀，補血行氣，利水消腫之功［15］。前期臨床試驗［16］證明，消腫定痛合劑可顯著降低血清炎癥因子水平，緩解機體炎癥反應。藥理研究表明，當歸中的苯酞類成分不僅可以抑制NF-κB，AP-1等轉錄因子的表達和阻斷MAPKs等信號通路發揮抗炎作用，而且具有顯著的抗氧化活性［17］。三七含有人參皂苷、月桂酸單甘油酯、β-胡蘿卜苷和人參環氧炔醇等多種活性成分，可通過多靶點、多信號通路共同發揮抗炎作用［18］。牛膝抗KOA的作用可能與牛膝總皂苷直接抑制IL-1β、TNF-α和MMPs、Caspase或其他通路有關［19］。桃仁、赤芍是活血化瘀的常用藥對，二者中的棕櫚酸乙酯、亞油酸乙酯、芍藥苷、桃仁蛋白等多種成分均具有良好的抗炎及抗氧化作用［20-21］。

在KOA的發生發展過程中，受損的軟骨細胞介導促炎基因的過表達及下游炎癥因子級聯激活，從而導致細胞外基質的破壞及關節損傷，IL-1β和TNF-α被認為是導致KOA發病的關鍵細胞因子，二者的表達水平相較于健康個體明顯升高［22-23］。其中IL-1β在KOA患者的關節軟骨、滑膜和半月板各個區域高表達，主要通過凋亡途徑誘導急性軟骨細胞變性并抑制細胞外基質形成［24］。TNF-α則可在各種條件下激活NF-κB信號通路進而發揮促炎功能，還可誘導多種MMP的產生［25］。MMP-1在正常細胞中低表達導致參與軟骨重塑，而在病理狀態下高表達導致降解細胞外基質降解及軟骨破壞［26］。氧化應激是導致細胞凋亡的原因之一，SOD在防止細胞凋亡中起著關鍵作用，它利用谷胱甘肽催化氫過氧化物的還原，從而保護細胞免受氧化損傷［27］。

綜上所述，消腫定痛合劑聯合關節腔注射治療氣滯血瘀型膝骨關節炎不僅能夠減輕疼痛及改善膝關節功能，而且能夠有效降低IL-1β、TNF-α及MMP-1等炎癥因子及升高SOD水平。二者聯合應用安全有效，療效優于單純使用交聯玻璃酸鈉或消腫定痛合劑治療，其作用機制可能與減輕炎癥反應及過氧化反應有關。