西藏藏族Cornelia de Lange綜合征1例病例報告并文獻復習

達 珍，馬 雅，孟 巖，田亞平，張春燕

1 西藏自治區婦產兒童醫院 兒科，西藏拉薩 850015；2 西藏自治區第二人民醫院 兒科，西藏拉薩 850000；3 解放軍總醫院第一醫學中心 兒科，北京 100853；4 解放軍總醫院醫學創新研究部 出生缺陷防治技術研究中心，北京 100853

Cornelia de Lange綜 合 征(Cornelia de Lange syndrome，CdLS；OMIM #122470，#300590，#610759)是一種罕見的累及多器官系統的遺傳性疾病，1933年由荷蘭兒科醫生Cornelia de Lange首次系統報道，之后以他的名字命名此病。目前其發病率各國報道不一致(1/10 000 ~ 1/50 000)，常呈散發，男女發病率基本相同。已發現CdLS致病基因有NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、HDAC8等[1-2]，常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳。CdLS有典型和輕型兩種臨床表型，典型CdLS的表現有特殊面容、四肢異常、神經發育遲滯。面部特征包括連眉、濃眉、睫毛長而彎曲，短鼻、鼻孔朝前等。神經發育異常表現為智力低下、行動呆板，部分病例伴自閉癥、自殘行為和癲癇發作。胎兒宮內及出生后發育遲滯。其他器官發育異常還包括先天性膈疝、先天性心臟病、腭裂、生殖器異常、泌尿道畸形、胃腸道異常、大理石樣皮膚、多毛、脊柱側彎、腦脊膜膨出等[3-5]。死亡原因在新生兒期多為宮內發育遲滯、早產、復雜的先天性心臟病，在嬰幼兒期常因胃腸道異常引起反流和吸入性肺炎導致死亡。本文報道1例在西藏自治區拉薩市附近發現的典型嬰兒CdLS病例，雖然國內已有報道110例[6-7]，但本例是迄今發現并報道的第1例藏族病例。除具典型臨床表現外，該例還伴腦部發育異常、隱形脊柱裂等報道較少的中樞神經系統異常表現，基因檢測為NIPB基因雜合突變。

1病例資料患兒女性，出生55 d，藏族，因“嘔吐、消瘦55 d”于西藏自治區第二人民醫院兒科(2018年)就診；孕34周早產，出生體質量2 030 g。出生時無產傷，Apgar評分1 min 8分，3 min 9分，5 min 10分，母乳喂養，母親無妊娠相關疾病。患兒母親27歲，G2P2，第一胎男孩，孕39周足月出生，出生體質量5 250 g，有嚴重唇腭裂(已行修補術)現無異常。第一、二胎均未進行產前檢查。其父30歲，體健，無煙酒嗜好。父母均為當地農民，雙親均無農藥、毒藥、重金屬等特殊毒物接觸史，否認近親結婚。奶奶為耳聾患者。其他無特殊家族史。

體格檢查：體溫36.6℃，呼吸30次/min，心率120/min，血氧飽和度90%，體質量2 050 g，頭圍32 cm，胸圍30 cm，身長46 cm(均低于同齡兒正常值的第3百分位以下)。特殊外貌：連眉，眼球突出，瞳孔小，頭發濃密，前囟2 cm × 2 cm，睫毛長而卷曲，塌鼻梁，鼻孔前傾，人中長，上唇薄而下翻呈魚嘴樣，高顴弓，小頜，下頜恥合處突起，耳低位，頸短(圖1A)。皮膚多毛，大理石樣紋理(圖1B)。乳頭和臍發育不良，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心前區無隆起，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹部無異常。上肢短，雙肘屈曲(圖1C)拇指近位，第五指側彎，指甲薄而小(圖1E)，足細小。四肢肌張力增高，脊柱無側彎(圖1F)，骶尾處可見隱形脊柱裂(圖1D)，哭聲調低沙啞，嘔吐頻繁。

圖1 患兒的臨床表現 A：患兒有特殊面容，眉毛拱起，眼球突出，頭發濃密，鼻孔前傾，鼻子短而寬，鼻梁凹陷，人中長而突出，嘴唇薄，嘴角向下(鯉魚嘴)，顴弓高，小頜畸形，下巴腫脹，短頸；B：耳位低，多毛，大理石樣紋路；C：前臂短，雙肘屈折；D：骶尾部隱性脊柱裂；E：拇指近端和五指側彎，指甲薄而??；F：無脊柱側凸

輔助檢查：超聲心動圖未見異常，腹部超聲未見雙腎積水，腎功能、電解質正常，血常規正常。胸部X線片未見異常，上肢X線片提示左側肘關節脫位(圖2)。血生化檢查，谷丙轉氨酶升高，75 IU/L(參考值為5 ~ 45 IU/L)，谷草轉氨酶升高，72 IU/L(參考值為8 ~ 40 IU/L)；肌酸激酶升高，250 U/L(參考值為26 ~ 174 U/L)，肌酸激酶同工酶36 U/L(參考值為2 ~ 24 U/L)；免疫球蛋白G 7.4 mg/dL(參考值為8 ~ 16 mg/dL)， 免疫球蛋白A 0.00 mg/dL(參考值為0.7 ~ 3.3 mg/dL)。脊柱及頭部MRI：腦白質發育不良(圖3)；脊柱骶尾部隱形脊柱裂(圖1D)。

圖2 左肘關節脫位X線片(正、側位)

圖3 MRI影像結果 A：頭部MRI顯示腦白質發育不良；B：脊柱MRI顯示隱形脊柱裂

診斷：當地醫院向解放軍總醫院申請會診，經解放軍總醫院第一醫學中心兒科和神經內科專家會診，在出生缺陷防控技術研究中心行48種新生兒代謝疾病篩查和基因診斷。代謝疾病篩查結果正常，基因檢測(家系)結果顯示NIPBL基因雜合突變(圖4)。依據Kline等[8]以及美國CdLS基金會和世界CdLS組織報道的診斷標準和評分系統，診斷患兒為CdLS。

圖4 基因檢測結果A：患兒家系CdLS相關基因檢測結果，患兒(先證者)NIPBL基因表達量與其他家系成員相比減少一半，為陽性，其他家系成員均為陰性；B：患兒家系NIPBL基因檢測結果；C：家系分析圖

治療：入院后給予留置胃管喂養，靜脈給予能量合劑、小兒氨基酸、脂肪乳、水樂維他等支持治療，嘔吐減輕，體質量增至2 200 g，身長46 cm，經治療14 d后好轉出院。

隨訪：患兒出院后仍然間斷吐奶，但嘔吐量和次數均較前明顯減少，哭聲仍沙啞調低，2月齡、3月齡、4月齡時隨訪，體質量分別為2 300 g、2 350 g、2 700 g，身長分別為46.5 cm、47 cm、47.5 cm。其母用當地手法(菜籽油)每天進行撫觸，3個月時體毛大量脫落?；純?月齡時死亡，具體死亡原因不詳。

2 討論截至2022年4月，在中國知網和Pubmed數據庫檢索相關文獻，檢索到47篇 110例國內CdLS病例報道，其中3篇為英文文獻[9]。1982年報道了國內首例CdLS[10]，之后涉及眼科、耳鼻喉、皮膚相關報道4篇。全部患兒均因有典型的臨床表現而被診斷。因各種原因，已報道的病例基因檢測率和檢出率較低，110例中56例行基因檢 測，NIPBL突 變 占78.57%(44/56)，SMC1A突變占7.14%(4/56)，HDAC8突變占5.36%(3/56)，RAD21突變占1.79%(1/56)[11-14]。全部患兒后期隨訪率差，遠期進展情況不詳。

CdLS報道迄今已有100余年，據統計國外發現約有500多例患者[6-7]。該綜合征典型和輕型均具有特征性面部表現。典型CdLS還有四肢、心臟異常以及較嚴重的生長發育和神經精神發育遲滯。輕型CdLS很少有四肢、心臟異常，神經精神缺陷相對不明顯。本例為藏族，臨床表現大部分符合典型特點，突出的有典型的面部特征，多毛，上肢短小屈曲，第五指側彎，肌張力高，皮膚大理石樣花紋，骶尾部隱形脊柱裂，但無明顯心臟、腎、生殖器異常。近年來對CdLS的神經精神系統評價越來越受重視。Silva-Hernández等[15]報道中樞神經系統影像學用于CdLS評價神經系統發育障礙；Mahdi和Whitehead[16]報道大腦和脊髓在影像學中的多種異常，Roshan Lal等[17]報道67%的患者腦部MRI存在異常情況，包括腦萎縮、腦白質改變、小腦發育不全、腦室擴大等。國內文獻也有腦部異常的報道，本例腦部及脊柱MRI均存在異常，經解放軍總醫院神經外科專家會診，患兒腦白質、脊髓腰骶發育異常，骶尾部存在隱形脊柱裂，符合典型病例特點。消化系統異常在本例較突出，表現從出生至今持續嘔吐，但輔助檢查未能全面進行，所以無異常報道，文獻報道通常有胃-食管反流、腸套疊、腸扭轉、幽門狹窄、肛門閉鎖、先天膈疝等，誤吸和吸入性肺炎常導致患兒死亡?；純?5 d時血氧飽和度90%，與當地健康同齡兒相似，考慮與拉薩地區海拔較高相關。該綜合征存在多個系統的畸形和異常，隨著對疾病的不斷認識，一些罕見的臨床表現可能會不斷的被發現報道，同時這也將為指導治療和注意事項提供依據。

研究表明，該病病因與基因突變有關，故基因檢測至關重要，到目前已發現有常染色體顯性(NIPBL、SMC3、RAD21)或X連鎖(SMC1A和HDAC8)的5種致病基因。發病機制研究發現它們均參與構成或調節Cohesin復合體，故與Cohesin復合體構成相關的基因突變都有可能與CdLS發病相關，約占70%的病例。Mannini[18]報道目前為止已發現311種突變，包括錯義突變、無義突變、缺失、插入、剪切位點突變和基因重組。其中NIPBL和HDAC8突變與典型病例相關，SMC1A、SMC3、RAD21與輕型病例相關。NIPBL編碼的蛋白Delangin屬于染色體黏附家族，在成年人和胎兒的各個組織均有表達，尤其是上肢、腮弓和顱面間質，參與骨骼和軟組織(面部、下頜、四肢)的構成[19]。國內已報道的病例NIPBL基因突變占78.57%(44/56)。本例檢測為NIPBL基因突變，突變位置chr5: 36876861-37065926，變異類型為雜合突變，變異狀態為致病突變，其父母、哥哥和奶奶該基因檢測均正常。結合本病例的臨床表型符合典型CdLS表型，NIPBL基因雜合突變致病(常染色體顯性遺傳)，考慮患兒NIPBL基因新發突變致病，父母再生育患兒的概率很小。但2018年本病例發現時實驗室基因檢測手段有限，未行基因測序，后患兒死亡未留存樣本，因此不能準確到基因SNP位點，不排除其他未測基因的突變，同時也不能排除患兒父母NIPBL生殖細胞嵌合的可能。

CdLS綜合征全世界均有報道，未發現地域和種族差異。目前無特殊治療方法，所有患者均有消化道異常，需注意因誤吸或吸入性肺炎引起死亡。