免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的臨床特征及治療策略研究

彭麗萍，萬(wàn)月華，李坤鵬，楊春花，朱 劍

1 荊州市第一人民醫(yī)院 長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，湖北荊州 434000；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 風(fēng)濕免疫科，北京 100853

免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)是2004年歐洲神經(jīng)肌肉病中心(European Neuromuscular Centre，ENMC)根據(jù)其病理特征提出的一種不同于其他類型的特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myositis，IIM)的獨(dú)立亞型[1]。目前IIMs的全球患病率為(2.4 ~33.8)/100 000，因IMNM易被誤診為多發(fā)性肌炎，很難確定其在IIM患者中的比例[2]?？傮w看IMNM仍屬于罕見(jiàn)病，合并心臟受累是其死亡的危險(xiǎn)因素之一，但臨床上明顯心臟受累較為罕見(jiàn)，也可能是心臟受累的情況尚未得到重視。IMNM治療方案的研究相對(duì)少見(jiàn)，本研究主要探討IMNM的表現(xiàn)以及不同治療方案對(duì)IMNM預(yù)后的影響。

資料與方法

1資料 選取2012年10月- 2021年10月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科收治的IMNM住院患者23例。納入標(biāo)準(zhǔn)——滿足以下2016年ENMC關(guān)于IMNM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]中任意一條：1)抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體陽(yáng)性；2)抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase，HMGCR)抗體陽(yáng)性；3)血清肌炎特異性自身抗體(myositis specific antibodies，MSAs)陰性且病理符合 2004 年歐洲神經(jīng)肌肉病中心定義的IMNM病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心血管疾病、重癥感染以及重疊綜合征。

2分組處理及分析指標(biāo) 根據(jù)凱利風(fēng)濕病學(xué)第10版用于風(fēng)濕病的糖皮質(zhì)激素劑量命名法[4]，按初始劑量分為激素沖擊組(≥250 mg/d潑尼松或等效劑量應(yīng)用1 d或連用多天)11例和非沖擊組(＞30 mg/d、≤100 mg/d潑尼松或等效劑量)12例。以治療1年后肌酸激酶水平達(dá)到正常為疾病緩解。詳細(xì)記錄患者的一般資料(年齡、病程、臨床表現(xiàn))、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌 酸 激 酶 同 工 酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin, cTnT)、免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4]、特發(fā)性炎性肌病譜(抗SRP抗體、抗HMGCR抗體)、常規(guī)檢查(心電圖、超聲心動(dòng)圖、肌電圖、胸部CT)結(jié)果和肌肉病理情況。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以Md(IQR)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；兩組間重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量的方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用Fisher確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1IMNM的一般及臨床特征 23例IMNM患者女性21例，男性2例，平均年齡(48.48±12.94)歲。肌肉受累表現(xiàn)及間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)發(fā)生率見(jiàn)表1。肌活檢病理特征：以肌纖維壞死為主，部分存在吞噬現(xiàn)象，偶有個(gè)別血管周圍可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；部分免疫組化提示膜攻擊復(fù)合物(C5B-9)沉積，CD68+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

心臟受累：82.61%(19/23)CK-MB/CK＞3%，94.44%(17/18)cTnT升高，39.13%(9/23)心電圖異常，其中4例為ST段、T波改變，2例為心律失常，2例為異常Q波，1例為房顫，54.54%心臟超聲異常(12/22)，其中5例為左室舒張功能不全，5例為瓣膜輕度反流，2例為室間隔增厚。1例合并甲狀腺乳頭狀癌。

激素沖擊治療組平均年齡(43.18±9.86)歲，病程7(3，11)個(gè)月；6例抗SRP抗體陽(yáng)性，2例抗HMGCR抗體陽(yáng)性，3例未檢測(cè)抗體。激素非沖擊治療組平均年齡(53.33±13.89)歲，病程6(4.25，6.75)個(gè)月；7例抗SRP抗體陽(yáng)性，1例抗HMGCR抗體陽(yáng)性，2例抗體檢測(cè)陰性，2例未檢測(cè)抗體。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 IMNM的臨床特征及兩組基本情況的比較Tab. 1 Clinical features of IMNM and comparison of baseline data between the two groups

2治療策略 所有患者均給予糖皮質(zhì)激素治療外，至少接受一種免疫抑制劑治療，包括環(huán)磷酰胺(12例)、嗎替麥考酯分散片(8例)、他克莫司(6例)、氨甲蝶呤(5例)、硫唑嘌呤(3例)和來(lái)氟米特(3例)，1例難治性患者使用利妥昔單抗治療，但因后期感染而停藥。14例至少使用2種免疫抑制劑，16例同時(shí)應(yīng)用靜注人免疫球蛋白(10 ~20 g/d，連用3 ~ 5 d)治療。

3兩組療效比較 激素沖擊組與非沖擊治療組1年緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(63.64%vs66.67%，P=0.611)，見(jiàn)表2。但每組治療后肌酸激酶水平均逐漸下降，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月時(shí)肌酸激酶水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，兩組間比較肌酸激酶下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療后1年緩解率比較(n, %)Tab. 2 Comparison of response rates between the two groups at 1 year after treatment (n, %)

表3 治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月兩組肌酸激酶水平比較(U/L)Tab. 3 Comparison of CK levels between the two groups before and at 1, 3 months after treatment (U/L)

討 論

IMNM是一種典型的以亞急性近端肢體肌無(wú)力和血清肌酸激酶水平顯著升高為特征的免疫介導(dǎo)性肌病，病理組織上，以明顯的纖維壞死和再生為特征，一般少有或無(wú)明顯的淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)[5-6]。目前發(fā)現(xiàn)與IMNM相關(guān)的特異性自身抗體主要是抗信號(hào)識(shí)別粒子和抗3-羥基-3-甲基戊二?；o酶a還原酶[5]。IMNM臨床表現(xiàn)與常見(jiàn)的多發(fā)性肌炎或其他炎性肌病容易混淆，是一種相對(duì)良性和預(yù)后較好的肌病，盡管部分病例也可能具有潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，但早期治療與良好的預(yù)后密切相關(guān)[6]，因此及時(shí)做出正確的診斷至關(guān)重要。

目前文獻(xiàn)報(bào)道IMNM患者血清肌酸激酶水平通常都很高(6 000 ~ 8 000 IU/L，大于正常上限的30倍)，未治療的患者，如果血清肌酸激酶水平正常，基本上可以排除IMNM[3,7-8]。Allenbach等[9]的研究發(fā)現(xiàn)IMNM組血清肌酸激酶水平高于其他特發(fā)性炎性肌病組，這也是IMNM與其他炎性肌病不同的鑒別要點(diǎn)。本研究中IMNM患者肌酸激酶水平均升高，平均值與上述研究結(jié)果基本一致。提示當(dāng)出現(xiàn)高水平肌酸激酶時(shí)需警惕IMNM的可能，進(jìn)一步完善肌炎特異性抗體譜檢查，必要時(shí)需行肌活檢明確診斷。

心臟受累是IMNM嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響預(yù)后[5]。關(guān)于IMNM心臟受累的研究結(jié)果不盡相同，除了被研究者自身的差異外，判斷心臟受累的標(biāo)準(zhǔn)以及不同研究心臟受累的定義也不同，有些以臨床癥狀如心悸、胸痛等為依據(jù)，有些通過(guò)心電圖、心臟超聲和心臟MRI進(jìn)行判斷，而這些輔助檢查本身對(duì)心臟受累的預(yù)測(cè)也有較大差異[10-11]。CK-MB/總CK比值超過(guò)3%可作為判斷心肌損傷的臨界值，而cTnI升高為更特異的心臟受累指標(biāo)[4]。Hughes等[12]的研究認(rèn)為cTnT可用于篩查亞臨床心臟受累或骨骼肌疾病活動(dòng)，如出現(xiàn)cTnT升高(在沒(méi)有心臟癥狀/體征的情況下)，需進(jìn)一步完善cTnI來(lái)明確有無(wú)心臟受累。研究表明抗SRP陽(yáng)性的IMNM患者常出現(xiàn)心肌炎，2% ~40%的患者出現(xiàn)心臟癥狀或體征，包括胸痛、心悸、充血性心力衰竭，心電圖和超聲心動(dòng)圖改變或心臟MRI觀察到病變[13-14]。迄今為止，心臟受累與抗HMGCR陽(yáng)性患者沒(méi)有明確的相關(guān)性，對(duì)抗SRP陽(yáng)性患者進(jìn)行系統(tǒng)的心臟檢查非常必要。

Fairley等[15]關(guān)于IIM的臨床心臟受累系統(tǒng)回顧研究提示，抗SRP抗體與急性和嚴(yán)重的壞死性肌病心臟受累有關(guān)。患者最初的癥狀是舒張功能不全，舒張功能障礙是超聲心動(dòng)圖最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)。本研究中CK-MB/CK＞3%占82.61%，17例cTnT升高，9例心電圖異常，其中4例為ST段、T波改變，2例為心律失常，2例為異常Q波，1例為房顫；12例超聲心動(dòng)圖異常，其中5例為左室舒張功能不全，5例為瓣膜輕度反流，2例為室間隔增厚。當(dāng)CK-MB/CK＞3%、cTnT升高、超聲心動(dòng)圖提示舒張功能不全時(shí)，需進(jìn)一步行cTnI、心臟MRI等檢查明確有無(wú)心臟受累，必要時(shí)行心肌活檢。本研究結(jié)果顯示，IMNM患者出現(xiàn)心肌受累相對(duì)常見(jiàn)，臨床一定要早期進(jìn)行診斷并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

有研究表明，IMNM患者合并ILD較少見(jiàn)，抗SRP抗體陽(yáng)性IMNM患者ILD發(fā)生率為22% ~38%[16-17]。楊紅霞等[18]研究顯示46.5%的IMNM合并有經(jīng)高分辨率CT證實(shí)的ILD，高達(dá)64.4%的抗SRP抗體陽(yáng)性IMNM合并ILD，與既往的研究不同。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這類患者肺間質(zhì)病變的程度均較輕，多無(wú)咳嗽、氣短、呼吸困難等臨床癥狀，為無(wú)癥狀性ILD，不影響生存。而本研究中有43.48%(10/23)的IMNM患者合并間質(zhì)性肺炎，其中46.15%(6/13)抗SRP抗體陽(yáng)性，所有這些患者均無(wú)明顯呼吸困難表現(xiàn)，血?dú)夥治龊头喂δ芑菊?。我們的結(jié)果與目前文獻(xiàn)報(bào)道有差異，可能與研究的樣本量有一定關(guān)系，需要將來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行分析。

目前文獻(xiàn)報(bào)道抗SRP抗體陽(yáng)性的IMNM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并未增加，抗HMGCR抗體陽(yáng)性的IMNM患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)僅輕度增加[8,19]。而在血清陰性的IMNM患者中卻觀察到較高的癌癥發(fā)生率(21%)，與一般人群相比顯著增加[8]。因此，血清陰性的IMNM患者需嚴(yán)密篩查惡性腫瘤。本研究中1例抗SRP抗體陽(yáng)性患者合并甲狀腺乳頭狀癌，該患者無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)，腫瘤發(fā)生時(shí)間并不明確，是在出現(xiàn)肌肉癥狀后體檢發(fā)現(xiàn)。2例血清陰性和5例未檢測(cè)抗體的患者均完善了全身系統(tǒng)檢查和PET/CT檢查，未找到腫瘤依據(jù)。

研究表明，抗SRP抗體和抗HMGCR抗體陽(yáng)性的IMNM治療手段包括糖皮質(zhì)激素和各種免疫抑制劑，治療病程長(zhǎng)且易復(fù)發(fā)，尚未得出哪種治療方案更有效[7,20-22]。對(duì)抗SRP抗體和抗HMGCR抗體陽(yáng)性IMNM患者的研究表明，肌酸激酶水平與疾病活動(dòng)性相關(guān)，因?yàn)榧∷峒っ杆椒从沉死w維壞死的程度[17,21-22]。以肌酸激酶水平達(dá)到正常確定疾病緩解是合理的。

IMNM的治療具有挑戰(zhàn)性，激素仍是首選治療藥物之一。之前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不夠，大多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)首選大劑量激素沖擊治療，但發(fā)現(xiàn)即使大劑量激素沖擊治療也不能更好地改變治療結(jié)局和患者的預(yù)后，反而可能導(dǎo)致激素的不良反應(yīng)增加。本研究將23例IMNM患者根據(jù)初始激素劑量分為激素沖擊組和非沖擊組，比較了兩組治療后肌酸激酶下降情況，結(jié)果顯示治療1個(gè)月和3個(gè)月后肌酸激酶水平逐漸下降，且治療3個(gè)月后兩組肌酸激酶均可達(dá)到較低水平，但兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示盡管IMNM患者肌酸激酶水平明顯高于其他特發(fā)性肌炎患者，但對(duì)激素治療仍較敏感，且無(wú)需使用激素沖擊治療。這可能與IMNM本身病理特點(diǎn)有關(guān)，其以肌肉壞死為主，無(wú)或少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，而沖擊劑量激素主要是抗炎作用。本研究結(jié)果進(jìn)一步證明IMNM是一類與以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主的肌炎不同的疾病，臨床上可能不推薦糖皮質(zhì)激素沖擊治療。根據(jù)本組資料經(jīng)驗(yàn)，建議激素使用30 ~ 100 mg/d潑尼松或等效劑量。至于IMNM患者接受多少劑量的激素合適，以達(dá)到快速緩解病情、減少激素帶來(lái)的不良反應(yīng)的目標(biāo)，需后期更多前瞻性研究進(jìn)一步探究。

目前暫無(wú)研究提示IMNM最佳的免疫抑制劑治療方案。2016年歐洲神經(jīng)肌肉病中心關(guān)于IMNM的研討會(huì)共識(shí)指出，應(yīng)在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后1個(gè)月內(nèi)同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，并建議氨甲蝶呤作為初始免疫抑制劑[3]。同時(shí)推薦利妥昔單抗作為抗SRP抗體陽(yáng)性IMNM的一線治療藥物。對(duì)于抗HMGCR陽(yáng)性的IMNM患者，如果在治療6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有觀察到足夠的反應(yīng)，除了上述治療外，還應(yīng)使用靜脈人免疫球蛋白[3]。據(jù)報(bào)道，靜脈人免疫球蛋白治療IMNM有效[23-25]，甚至可作為抗HMGCR陽(yáng)性IMNM的單一治療方案[26]。

本研究中23例患者使用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺(12例)、嗎替麥考酯分散片(8例)、他克莫司(6例)、氨甲蝶呤(5例)、硫唑嘌呤(3例)和來(lái)氟米特(3例)，僅1例難治性患者使用利妥昔單抗治療，但因后期感染而停藥。14例患者至少使用過(guò)2種免疫抑制劑，23例中16例靜注人免疫球蛋白。23例1年內(nèi)總緩解率為65.22%(15/23)，僅2例后期激素維持階段出現(xiàn)病情反復(fù)。本組迄今為止無(wú)病例死亡，最長(zhǎng)隨訪年限為9年，提示該疾病預(yù)后相對(duì)較好。

綜上所述，IMNM是以嚴(yán)重的肌肉損傷為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，需警惕心臟受累。同時(shí)因本研究為回顧性分析，病例數(shù)較少，尚不能確定IMNM的最佳治療方案，然而我們的病例資料為IMNM的治療提供了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。期待后期更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步完善治療。