甲狀腺結節超聲惡性危險分層中國指南(C-TIRADS)對甲狀腺乳頭狀癌的診斷價值

田 猛，吳秀艷，蔡雪珍，陳瀟潔，趙大威，廖瑞真，劉舜輝

1 聯勤保障部隊第九〇九醫院(廈門大學附屬東南醫院) 超聲診斷科，福建漳州 363000；2 重慶三博長安醫院 神經外科，重慶 400023

由于超聲檢查的普及和其他影像檢查手段的增加，甲狀腺癌越來越容易被檢出，其發病率也呈逐年上升趨勢。2020年全球癌癥統計數據顯示，甲狀腺癌在全球范圍內發病約58.6萬例，發病率排名第9位，其中占比最高的是甲狀腺乳頭狀癌(papillary carcinoma of thyroid，PTC)[1]。王冰等[2]統計了2014 - 2019年共9 662例甲狀腺癌的流行病學特征，發現甲狀腺癌發病例數呈逐年上升趨勢，尤其是2017 - 2019年的增速明顯高于前3年，且甲狀腺乳頭狀癌是最常見的病理類型(占98.5%)。因此，對甲狀腺癌，尤其是甲狀腺乳頭狀癌的準確診斷一直是臨床醫生關注的重點。甲狀腺影像報告和數據系統(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)被用于甲狀腺超聲檢查診斷報告，現已有多個國家制定了自己的規范，僅國內各醫院使用的TI-RADS分類就多達10余種[3]。分類方法的不統一給甲狀腺超聲報告的解讀帶來了很多困難，也對甲狀腺惡性結節的診治非常不利。為改變這一現狀，中華醫學會超聲醫學分會淺表器官和血管學組專家委員會于2020年制定了更符合我國實際的《2020甲狀腺結節超聲惡性危險分層的中國指南：C-TIRADS》[4]。由于該指南是我國的最新版本，目前尚少見相關的研究報道。本研究以病理結果為金標準，通過用CTIRADS分類對病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌的結節進行分類，并與甲狀腺良性結節(benign thyroid nodule，BTN)進行對照，探討C-TIRADS分類指南對甲狀腺乳頭狀癌的診斷價值，為該指南在臨床的推廣和應用提供依據。

資料與方法

1資料 選擇2017年1月 - 2021年6月于聯勤

保障部隊第九〇九醫院行手術切除的甲狀腺良性結節和乳頭狀癌患者共450例(共609個結節)。納入標準：1)行甲狀腺結節手術切除治療并具備詳細的術后病理資料；2)術前的甲狀腺超聲檢查資料完整。排除標準：1)既往有甲狀腺手術病史；2)甲狀腺術前超聲圖像質量不佳。

2樣本量估算 根據最近預研究結果，得知CTIRADS敏感度為92.7%、特異性為71.2%[5]。設第一類錯誤的概率α=0.05，Zα/2=1.96，根據敏感度計算樣本量時V=敏感度 × (1-敏感度)，根據特異性計算樣本量時V=特異性 × (1-特異性)，根據最近預研究得到的敏感度和特異性，設定研究精度d=0.08，通過診斷試驗的樣本量估算公式n=

3甲狀腺結節聲像圖判定 聲像圖判定： 圖像由GE Logiq E9、Philips EPIQ7彩色多普勒超聲診斷儀(線陣探頭ML6-15、L12-5，頻率9 ~ 15 MHz)采集。由2名具有10年以上臨床經驗的超聲醫師共同學習C-TIRADS分類指南并統一分類標準，按照C-TIRADS分類指南對入選的甲狀腺結節聲像圖特征(包括結構、邊緣、方位、回聲、局灶性強回聲)進行獨立分析并分類。遇到分類結果不一致時，由1名具有20年以上超聲檢查經驗的上級醫師會診并確定最終分類結果。以上3名醫師均不知曉入選甲狀腺結節的臨床資料和病理結果。分類標準：1個陰性指標(良性征象)，點狀強回聲伴彗星尾偽像賦予-1分；5個陽性指標(惡性征象)，實性、垂直位、極低回聲、點狀強回聲(可疑微鈣化)、邊緣模糊/不規則或甲狀腺外侵犯各賦予+1分；計數甲狀腺結節的良惡性征象并進行累計積分，用總分值來確定該甲狀腺結節的類別[4]。見表1。

表1 基于計數法的C-TIRADS分類一覽Tab. 1 Classification criteria and malignancy rate of C-TIRADS

4分析指標 1)兩組聲像圖特征比較：分析有明確病理結果的甲狀腺結節聲像圖特征，單側葉有多個結節時，分析最大者。主要指標：結構(囊性、囊實性、實性)；邊緣(光整、模糊/不規則或甲狀腺外侵犯)；方位(垂直位、水平位)；回聲(無回聲、極低回聲、低回聲、中等回聲、高回聲)；局灶性強回聲(無局灶性強回聲、粗鈣化、微鈣化、彗星尾偽像)。2)分類與病理的符合率：對兩組的分類結果與病理結果進行對照，比較兩組的分類結果，并對比PTC組與C-TIRADS分類的指南惡性率。3)診斷效能評價：建立ROC曲線，計算曲線下面積，得出診斷的最佳截斷值，并計算其敏感度、特異性和準確性。

5統計學分析 采用SPSS22.0統計學軟件進行統計分析。計數資料以例數(百分比)表示，進行χ2檢驗。計量資料先進行Shapiro-Wilk正態分布檢驗，正態分布計量資料以±s表示，非正態分布計量資料以Md(IQR)表示，符合正態分布的組間比較采用成組t檢驗，不符合正態分布的計量資料組間比較用兩個獨立樣本比較的Mann-WhitneyU秩檢驗；以病理結果為金標準計算C-TIRADS各分類的惡性率，構建ROC曲線，得出曲線下面積和最佳截斷值，并計算敏感度、特異性、準確性和Youden指數。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1一般資料 納入研究的450例患者分為甲狀腺良性結節組和乳頭狀癌組。其中，BTN組患者225例(共333個結節)，男性69例，女性156例，女性∶男性約為2.26∶1.00；年齡16 ~ 77歲，中位年齡50(IQR: 44 ~ 58)歲；PTC組患者225例(共276個結節)，男性49例，女性176例，女性∶男性約為3.59∶1.00，年齡16 ~ 77歲，中位年齡46(IQR: 36 ~ 54)歲。兩組患者的一般資料比較見表2。PTC組女性患者比例明顯高于BTN組[78.22%(176/225)vs69.33%(156/225)]；PTC組的患病年齡明顯小于BTN組[Md(IQR)：46(36 ~54)歲vs50(44 ~ 58)歲]，且PTC的發病年齡以30 ~ 59歲最多見；PTC組結節單發的比例明顯高于BTN組[60.44%(136/225)vs39.11%(88/225)]；兩組患者結節出現的部位差異明顯；BTN多見于雙側[45.78%(103/225)]，PTC多見于右側[46.67%(105/225)]。以上差異經檢驗均有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組甲狀腺手術患者一般資料比較(n, %)Tab. 2 Comparison of general data of patients undergoing thyroid surgery between the two groups (n, %)

2兩組患者甲狀腺結節聲像圖特征比較 甲狀腺良性結節多為囊性、囊實性結構，邊緣光整，水平位，多呈低或中等回聲，多無局灶性強回聲，當囊性結節內出現局灶性強回聲伴彗星尾偽像時提示良性(圖1A、圖1B、圖1C)；而甲狀腺乳頭狀癌的結節多為實性結構，邊緣模糊、不規則或向甲狀腺外侵犯、垂直位、極低回聲、微鈣化多提示惡性(圖1E、圖1F、圖1G、圖1H)；當囊實性結節出現陽性指標時也可能提示惡性(圖1D)。PTC組出現實性、模糊/不規則或甲狀腺外侵犯、垂直位、極低回聲、微鈣化聲像圖征象的比例顯著高于BTN組；而彗星尾偽像均見于BTN組；以上差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。對兩組的實性結構、邊緣模糊/不規則或甲狀腺外侵犯、垂直位、極低回聲和微鈣化5個陽性指標病例數的比例進行組間比較，發現PTC組分別為BTN組的2.66倍、7.67倍、19.15倍、14.50倍和10.33倍，PTC組垂直位的比例最高、實性結構的比例最低。

表3 兩組甲狀腺結節聲像圖特征比較(n, %)Tab. 3 Comparison of sonographic features of thyroid nodules between the two groups (n, %)

圖1 甲狀腺良惡性結節聲像圖特征A：囊性結節，邊緣清晰、規則，內部為無回聲，分類為CTIRADS 3，病理為結節性甲狀腺腫；B：囊性結節，邊緣清晰、規則，內部見點狀強回聲伴“彗星尾”征(箭頭)，分類為CTIRADS 2，病理結節性甲狀腺腫；C：囊實性結節，邊緣清晰、規則，內部呈囊實性回聲，分類為C-TIRADS 3，病理為結節性甲狀腺腫；D：囊實性結節，邊緣清楚，實性部分見點狀強回聲(箭頭)，分類為C-TIRADS 4a，病理為甲狀腺乳頭狀癌；E：實性結節，邊緣不規則、毛刺，內部呈低回聲，分類為C-TIRADS 4b，病理為甲狀腺乳頭狀癌；F：實性結節，邊緣不規則，內部呈低回聲、可見點狀強回聲(箭頭)，分類為CTIRADS 4c，病理為甲狀腺乳頭狀癌；G：實性結節，邊緣模糊、不規則，垂直位，內部呈極低回聲，分類為C-TIRADS 4c，病理為甲狀腺乳頭狀癌；H：實性結節，邊緣模糊、不規則，垂直位、內部呈極低回聲、可見點狀強回聲(箭頭)，分類為CTIRADS 5，病理為甲狀腺乳頭狀癌Fig.1 Sonographic features of benign and malignant thyroid nodules A: Cystic nodule with clear and regular margin and no echo inside, classified as C-TIRADS 3, and definitely diagnosed as nodular goiter; B: Cystic nodule with clear and regular margin,punctate echogenic foci with Comet-tail artifacts (arrow), CTIRADS 2, nodular goiter; C: Cystic solid nodule with clear and regular margin, and the internal part is cystic solid echo,C-TIRADS 3, nodular goiter; D: Cystic solid nodule with clear margin, and the solid part has high-echo dots (arrow), CTIRADS 4a, papillary thyroid carcinoma; E: Solid nodule with irregular edges and burrs, and the internal part is hypoechoic, C-TIRADS 4b, papillary thyroid carcinoma; F: Solid nodule with irregular edges, and the internal part is hypoechoic with high-echo dots, C-TIRADS 4c, papillary thyroid carcinoma;G: Solid nodule with irregular edges, it showed vertical orientation and markedly hypoechoic, C-TIRADS 4c, papillary thyroid carcinoma; H: Solid nodule with irregular edges, it showed vertical orientation and markedly hypoechoic with high-echo dots, C-TIRADS 5, papillary thyroid carcinoma

3兩 組 甲 狀 腺 結 節C-TIRADS分 類 比 較 CTIRADS 4b類、C-TIRADS 4c類 和C-TIRADS 5類的實際惡性率與指南基本相符，而C-TIRADS 3類和C-TIRADS 4a類的實際惡性率略高于指南推薦的惡性率。PTC組4a、4b、4c和5類的占比明顯高于BTN組，而2、3類的占比明顯低于BTN組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組甲狀腺結節C-TIRADS分類結果(n, %)Tab. 4 C-TIRADS classification results of thyroid nodules in the two groups (n, %)

4C-TIRADS分類對甲狀腺乳頭狀癌的診斷效能進一步探討C-TIRADS分類對甲狀腺乳頭狀癌的診斷效能：以乳頭狀癌組(PTC，n=276)為陽性樣本，以甲狀腺良性結節組(BTN，n=333)為陰性樣本， 建立ROC診斷評估模型。C-TIRADS分類資料為6個組段數據(2、3、4a、4b、4c、5)，以軟件繪制ROC曲線讀取約登指數最大值點，對應計算理論閾值和各項參數。并按實測樣本計算敏感度、特異性、準確性。ROC分析結果顯示，CTIRADS分類的曲線下面積AUC(0.95CI)為0.937(0.926 ~ 0.949)。分別以4a、4b、4c和5類為良惡性分界點時，Youden指數分別為0.59、0.79、0.73、0.03，對應C-TIRADS的最佳截斷值為4b類，其敏感度、特異性、準確性分別為0.924(255/276)、0.868(289/333)、0.893(544/609)。見表5、圖2。

圖2 C-TIRADS分類診斷甲狀腺乳頭狀癌的ROC曲線Fig.2 ROC curve of C-TIRADS classification for PTC

表5 C-TIRADS分類對甲狀腺乳頭狀癌診斷效能的ROC分析結果Tab. 5 ROC analysis results of diagnostic efficacy of C-TIRADS classification for thyroid papillary carcinoma

討 論

甲狀腺癌主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌和未分化癌四種病理類型，其中以乳頭狀癌最為多見[2]。研究表明，甲狀腺癌的發病率與性別、年齡、地區(城鄉)等因素密切相關，女性患者約為男性的3倍，30 ~ 60歲的人群高發，城市地區發病率約為農村地區的2.57倍[7]。最近的研究結果顯示，肥胖與甲狀腺乳頭狀癌風險呈顯著正相關，體質量指數與腫瘤大小、多灶性腫瘤顯著相關[8]。本研究結果與文獻報道的結果類似，甲狀腺乳頭狀癌女性患者數量約為男性的3.59倍，30 ~ 59歲年齡段的患者最多，且發病年齡明顯小于甲狀腺良性結節患者。

本研究發現甲狀腺乳頭狀癌多為單發病灶，且多見于甲狀腺右側葉；而甲狀腺良性結節以多發病灶居多、多見于雙側葉。盡管甲狀腺癌以單發病灶多見，但近年來多灶癌的占比也在上升，且多灶癌更易發生頸部淋巴結轉移[2]，多灶癌比例上升可能與目前人群肥胖率上升有關[8-9]。

超聲檢查具有方便、經濟、安全的優點，目前已成為甲狀腺結節的首選影像學檢查方法。甲狀腺乳頭狀癌在結構、邊緣、方位、回聲、局灶性強回聲等方面明顯區別于甲狀腺良性結節的聲像圖特征，被超聲準確診斷的概率較高。本研究中，PTC組出現實性結構、邊緣模糊/不規則或甲狀腺外侵犯、垂直位、極低回聲、微鈣化聲像圖征象的比例顯著高于BTN組，而彗星尾偽像均見于BTN組。這說明甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結節在C-TIRADS分類指南規定的5個陽性指標和1個陰性指標上有明顯的差異。

對兩組的實性結構、邊緣模糊/不規則或甲狀腺外侵犯、垂直位、極低回聲和微鈣化5個陽性指標病例數的比例進行組間比較發現，PTC組分別為BTN組的2.66倍、7.67倍、19.15倍、14.50倍和10.33倍，說明5個陽性指標對PTC都具有一定的特異性，以垂直位的特異性最高。相對于以往指南把低回聲也作為一個陽性指標[10]，極低回聲的特異性更高，前者在PTC組內的比例僅 為BTN組 的2.39倍(80.43%vs33.63%)。在5個陽性指標中，實性結構的特異性最低，但其在組內的比例高達96.01%，具有很高的敏感度。而局灶性強回聲后伴彗星尾偽像這個陰性指標在BTN組內的占比為2.70%，但在PTC組內的比例為0，同樣也是具有很高的特異性。由此可見，與以往分類方法相比，C-TIRADS分類的陽性指標舍棄了低回聲，但保留了實性結構和極低回聲，很大程度上提高了特異性且保證了敏感度，有助于降低誤診率，更利于減少過度診療，減輕患者的心理壓力，最近的研究結果也證實了這一點[11]。

在對甲狀腺結節分類上，由于本研究選取的均為甲狀腺結節術后且既往無甲狀腺手術病史的病例，故無C-TIRADS 1類和C-TIRADS 6類。另外，C-TIRADS 3類和C-TIRADS 4a類的實際惡性率略高于指南推薦的惡性率，這可能是因為本研究選取的良性病例數偏少，導致惡性病例數和結節數占比較高所致。本研究發現，PTC組和BTN組的甲狀腺結節C-TIRADS分類存在明顯差異。PTC組4a、4b、4c和5類的比例明顯高于BTN組，而2、3類的比例明顯低于BTN組。CTIRADS分類的ROC曲線下面積為0.937，Youden指數最大值對應的最佳截斷值為4b類，其敏感度、特異性、準確性分別為0.924、0.868、0.893，與目前常用的Kwak TIRADS、ACR TIRADS、ATA風險分層相比，C-TIRADS的診斷效能更優，敏感度和特異性也更高[12-14]。值得一提的是，CTIRADS分類指南首次提出了甲狀腺結節超聲成像質量控制，全面規范了檢查中的參數調節和掃查方法[15]，有助于在一定程度上降低成像不一致導致的甲狀腺結節分類誤差。

C-TIRADS分類指南也存在不足之處。該指南把囊實性界定為良性征象，但有13% ~ 26%囊實性改變出現在甲狀腺癌中[16]，容易導致漏診、誤診。對于這類囊實性甲狀腺癌，聯合應用超聲造影檢查有助于提高其診斷準確率[17-18]。另外，對于部分體積較小的結節，尤其是最大徑＜1 cm的甲狀腺結節，常規超聲難以鑒別其良惡性時，超聲造影的聯合應用可提高其診斷準確性[19]。

本研究的局限：1)回顧性研究，收集的圖像質量不一致，可能會使結節分析出現誤差；2)納入研究的病例來自單中心，樣本量代表性不夠。

總之，C-TIRADS分類對甲狀腺乳頭狀癌有較高的診斷效能，且該方法對陰性指標和陽性指標的定義更明確，操作更簡便，受超聲醫師的臨床經驗影響更小[20]。在臨床實踐中有很高的應用價值，尤其是對于沒有開展甲狀腺結節細針穿刺活檢的醫療機構和臨床經驗不是很豐富的基層醫療機構，該指南的分類結果對甲狀腺結節良惡性的鑒別和決定是否手術都具有較高的參考價值。