熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床療效及對(duì)母嬰結(jié)局的影響

周宏芳

（上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 上饒 334100）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期常見并發(fā)癥，以膽汁酸升高、肝功能異常、皮膚瘙癢為主要特征，易導(dǎo)致胎兒窘迫、早產(chǎn)及新生兒窒息等不良結(jié)局，是影響圍生兒生命健康的重要危險(xiǎn)因素[1，2]。目前，ICP 多以對(duì)癥治療為主，其效果有限，針對(duì)其疾病特點(diǎn)，已有研究表明[3，4]，加用利膽藥物可獲得理想效果。熊去氧膽汁酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）為常用利膽藥物，可及時(shí)調(diào)節(jié)膽汁酸水平，促進(jìn)該指標(biāo)的快速排出，以此改善癥狀、緩解肝細(xì)胞損傷，同時(shí)發(fā)揮一定的免疫調(diào)節(jié)作用，為胎兒提供良好的分娩條件，對(duì)母嬰結(jié)局的改善具有積極意義[5，6]。本研究結(jié)合2019年5 月-2021 年5 月上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的60 例ICP 患者臨床資料，觀察熊去氧膽酸治療ICP 患者的臨床療效及對(duì)母嬰結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年5 月上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的60 例ICP 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各30 例。對(duì)照組年齡22～38 歲，平均年齡（26.34±2.25）歲；孕周31～36 周，平均孕周（34.73±2.16）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.13±0.46）次。觀察組年齡22～37 歲，平均年齡（26.41±2.30）歲；孕周32～36 周，平均孕周（34.81±2.22）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.17±0.51）次。兩組年齡、孕周、孕次比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《現(xiàn)代婦產(chǎn)科治療學(xué)》[7]中ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病時(shí)間8～15 d內(nèi)；③單胎妊娠；④無(wú)藥物禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е碌母喂δ苁軗p者；②其他原因?qū)е碌钠つw瘙癢者；③合并胰腺炎及其他肝膽功能疾病者；④合并嚴(yán)重妊娠期并發(fā)癥者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 采用常規(guī)對(duì)癥治療：①止癢：采用爐甘石洗劑（上海運(yùn)佳黃浦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022790，規(guī)格：100 ml/瓶）涂抹于皮膚瘙癢處；②孕34 周前給予地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033553，規(guī)格：0.75 mg/片）口服，3 mg/d，治療2 d，促胎肺成熟；③分娩前3 d 給予維生素K1（上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044180，規(guī)格：1 ml∶10 mg）肌內(nèi)注射，10 mg/d，治療2 d，預(yù)防出血；④基礎(chǔ)支持：吸氧、利尿、調(diào)節(jié)酸堿度及水、電解質(zhì)平衡等，治療療程為14 d。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)H20181059，規(guī)格：250 mg/片）口服，10 mg/（kg·d），3 次/d，治療療程為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、皮膚瘙癢癥狀、肝功能指標(biāo)[總膽汁酸（TBA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]、血清細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-17（IL-17）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）]、母嬰結(jié)局（早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率）。

1.4.1 臨床療效 顯效：患者皮膚瘙癢等癥狀基本消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：患者癥狀明顯緩解，肝功能指標(biāo)明顯改善；無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 皮膚瘙癢癥狀 參照Ribalta 標(biāo)準(zhǔn)，0 分：無(wú)瘙癢；1 分：偶發(fā)瘙癢；2 分：無(wú)癥狀波動(dòng)間斷性瘙癢；3分：有癥狀波動(dòng)間斷性瘙癢；4 分：持續(xù)性瘙癢日夜無(wú)變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%)]

2.2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較 觀察組治療后皮膚瘙癢癥狀積分低于對(duì)照組，癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較（±s）

表2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 兩組治療后TBA、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組血清細(xì)胞因子比較 兩組治療后IL-17 水平低于治療前，TGF-β 水平高于治療前，且觀察組IL-17 水平低于對(duì)照組，TGF-β 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清細(xì)胞因子比較（±s，ng/L）

表4 兩組血清細(xì)胞因子比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.5 兩組母嬰結(jié)局比較 觀察組不良結(jié)局發(fā)生率小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組母嬰結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

ICP 是導(dǎo)致圍生兒窒息及死亡的重要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局[8]。目前，該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，多與孕婦雌激素水平升高引起的肝內(nèi)膽汁酸代謝障礙有關(guān)，可進(jìn)一步引發(fā)膽紅素代謝異常及免疫功能的改變，導(dǎo)致TBA 水平升高，致使胎兒血流灌注量降低，大大增加了羊水污染、胎兒窘迫及新生兒窒息等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9，10]。現(xiàn)階段，ICP 尚無(wú)特異治療方式，多以減輕癥狀、利膽、護(hù)肝、改善生化指標(biāo)及妊娠結(jié)局為主要目標(biāo)[11]。熊去氧膽酸是臨床一線利膽藥物，屬于鵝去氧膽酸的異構(gòu)體，可有效減少內(nèi)源性膽汁酸、疏水性膽汁酸及總膽汁酸的構(gòu)成，抑制腸道對(duì)疏水性膽酸的重吸收機(jī)制，以此降低肝內(nèi)膽汁酸濃度，避免肝細(xì)胞受損，同時(shí)調(diào)節(jié)母體免疫作用，降低活化T 細(xì)胞數(shù)目，提高肝臟抗毒、解毒能力[12，13]。此外，該藥還可促使肝膽管分泌膽汁，提高肝細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)體的攜帶功能，加速膽汁酸的排出，進(jìn)而抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，控制病情的進(jìn)一步發(fā)展[14]。通過(guò)以上作用，可顯著改善胎兒環(huán)境，降低早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫等不良風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)分娩結(jié)局的改善。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸治療ICP的療效肯定，與多項(xiàng)研究報(bào)道[15-17]一致，分析認(rèn)為熊去氧膽酸可保護(hù)膽管不受疏水性膽汁酸的損害，并促進(jìn)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與排泄，在發(fā)揮利膽作用的同時(shí)，降低血液內(nèi)膽汁酸水平，進(jìn)而達(dá)到治療目的[18]。在癥狀改善方面，觀察組治療后皮膚瘙癢癥狀積分低于對(duì)照組，且癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可緩解ICP 患者的瘙癢程度，促進(jìn)其癥狀的快速改善，與羅永芳等[19]報(bào)道一致。在肝功能方面，兩組治療后TBA、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸可改善ICP患者的肝功能，究其原因?yàn)樾苋パ跄懰嶙鳛橐环N親水性膽汁酸，具有較好的利膽效果，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制過(guò)量膽汁酸的合成，促使膽汁酸細(xì)胞毒性降低，阻止其對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)激損傷，發(fā)揮保肝作用[20，21]；同時(shí)，該藥還可抑制肝細(xì)胞膜表面線粒體膜的凋亡，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜磷脂，減少肝組織中ALT、AST 水平，增強(qiáng)膽管的分泌功能，促進(jìn)TBA的轉(zhuǎn)運(yùn)與排泄，以此保護(hù)肝功能組織[22，23]。

研究顯示[24]，Th17/Treg 細(xì)胞失衡與ICP 疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切相關(guān)，其中IL-17 由Th17 分泌，TGF-β 則由Treg 細(xì)胞分泌，二者水平失衡可導(dǎo)致機(jī)體自身免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞免疫損傷，進(jìn)而引起膽汁酸代謝失常，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積的出現(xiàn)[25]。因此，調(diào)節(jié)IL-17、TGF-β 水平，是保證Th17/Treg 細(xì)胞失衡進(jìn)而改善ICP 病情的重要方向。目前，已有研究報(bào)道[26]，ICP 患者多伴有血清IL-17 上升、TGF-β 下降等情況。而本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IL-17 水平低于對(duì)照組，TGF-β 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平，糾正體內(nèi)免疫失衡狀態(tài)，以此達(dá)到治療效果。在母嬰結(jié)局方面，觀察組不良結(jié)局發(fā)生率小于對(duì)照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可改善ICP 患者的母嬰結(jié)局，這與其療效及肝功能保護(hù)作用的提升存在直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，熊去氧膽酸治療ICP的療效肯定，可緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，減少肝內(nèi)膽汁酸淤積，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，改善母嬰結(jié)局。