血清學指標水平變化對兒童急性骨關節感染繼發膿毒癥的早期預測價值分析

馮彥華，任 強，甄 磊，郝建宗，張 放，田苡任

(河北醫科大學附屬河北省兒童醫院骨一科，河北 石家莊 050031)

兒童急性骨關節感染是小兒外科嚴重的感染性疾病，發病率高，約為8/10萬[1]，具有嚴重的破壞性，致殘率高，嚴重者可引發膿毒癥[2]。膿毒癥的病理生理過程是由于細菌內毒素引發機體過多的釋放細胞因子和炎癥介質繼而引發的連鎖反應，造成免疫紊亂，一旦控制不佳或延誤治療容易出現炎癥反應失控從而危及患兒生命[3]。早期正確的診斷和及時合理的治療是改善急性骨關節感染繼發膿毒癥預后的關鍵，目前對急性骨關節感染繼發膿毒癥時生化指標檢測缺乏特異性，增加診斷過程中的不確定性，本研究旨在探討血清學指標C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)及D-二聚體的水平變化在兒童急性骨關節感染繼發膿毒癥的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月—2021年1月河北省兒童醫院骨一科收治的急性骨關節感染患兒149例的臨床資料，為骨關節感染組，其中男性82例，女性67例；年齡1～16歲，平均(5.65±1.32)歲；急性骨髓炎76例，化膿性關節炎45例，急性骨髓炎合并化膿性關節炎28例。選擇同時期健康兒童71例作為對照組，其中男性36例，女性35例，年齡11個月～14歲，平均(5.83±1.45)歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。骨關節感染組依據是否繼發膿毒癥將急性骨關節感染組分為普通感染組108例和膿毒癥組41例，普通感染組男性60例，女性48例，平均年齡(6.24±1.14)歲，平均入院時病程(3.35±1.24)d，急性骨髓炎55例，化膿性關節炎35例，急性骨髓炎合并化膿性關節炎18例；膿毒癥組男性22例，女性19例，平均年齡(5.96±1.84)歲，平均入院時病程(4.04±1.25)d，急性骨髓炎21例，化膿性關節炎10例，急性骨髓炎合并化膿性關節炎10例。普通感染組和膿毒癥組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經過醫院倫理委員會批準同意?；純杭凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2研究分組 納入標準：①急性骨關節感染患兒；②膿毒癥患兒納入標準符合《2016年膿毒癥最新定義與診斷標準》；③臨床資料完善患兒。排除標準：①急性骨關節感染合并血液疾病者；②急性骨關節感染合并腫瘤疾病者；③急性骨關節感染但臨床資料不完善者。

1.3研究方法 急性骨關節感染或膿毒癥確診時、正常對照組兒童體檢時，采集外周靜脈血行CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體檢測。應用酶聯免疫吸附法測定血清CRP、PCT、IL-6水平，正常水平分別為CRP(0～10 mg/L)、PCT(0～0.06 μg/L)、IL-6(0～5.90 pg/L)，試劑盒購于南京貝伽生物科技有限公司；應用魏氏法檢測ESR，正常水平為男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h；應用免疫比濁法進行測定D-二聚體，正常水平為0～0.55 mg/L，試劑盒由strumentation Labora-tory Co公司提供。所有檢測均嚴格按照試劑盒上的使用標準以及說明書的進行規范操作。

1.4觀察指標 ①記錄骨關節感染患兒入院確診時的年齡、性別、病程時間、發病部位；②依據《2016年膿毒癥最新定義與診斷標準》將骨關節感染組分為普通感染組和膿毒癥組；③比較急性骨關節感染組和正常對照組、普通感染組和膿毒癥組血清CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體水平；④分析急性骨關節感染繼發膿毒癥的獨立危險因素；⑤分析血清學指標CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體水平對急性骨關節感染繼發膿毒癥的早期診斷價值。

1.5統計學方法 應用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。應用Logistic回歸分析急性骨關節感染繼發膿毒癥的危險因素，繪制受試者工作曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)并計算曲線下面積(area under curve，AUC)分析CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體對急性骨關節感染繼發膿毒癥的早期預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1骨關節感染組和正常對照組血清學指標比較 急性骨關節感染組CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體水平均高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 急性骨關節感染組和正常對照組血清學指標比較

2.2普通感染組和膿毒癥組血清學指標比較 普通感染組CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體水平均低膿毒癥組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 普通感染組和膿毒癥組血清學指標比較

2.3急性骨關節感染繼發膿毒癥血清學指標的多因素Logistic回歸分析 以急性骨關節感染是否繼發膿毒癥(是=1，無=0)為因變量，患兒的年齡(<2歲=1，≥2歲=2)、性別(男性=1，女性=2)、入院時病程時間(<3 d=1，≥3 d=2)、感染部位(急性骨髓炎=1，化膿性關節炎、急性骨髓炎合并化膿性關節炎=2)以及血清學CRP(<36 mg/L=1，≥36 mg/L=2)、ESR(<44 mm/h=1，≥44 mm/h=2)、PCT(<0.09 μg/L=1，≥0.09 μg/L=2)、IL-6(<12 pg/L=1，≥12 pg/L=2)、D-二聚體(<0.75 mg/L=1，≥0.75 mg/L=2)為自變量進行多因素Logistic回歸分析進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體升高是急性骨關節感染繼發膿毒癥的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 骨關節感染繼發膿毒癥的多因素Logistic回歸分析

2.4血清學指標對急性骨關節感染繼發膿毒癥的預測價值分析 ROC曲線分析顯示CRP、ESR、PCT、IL-6、D-二聚體及5項指標聯合檢測AUC分別為0.569、0.705、0.827、0.876、0.816、0.934。5項聯合檢測的AUC大于單獨檢測，其敏感度和特異度也高于單獨檢測，分別為95.43%、94.53%。CRP、ESR、PCT、IL-6及D-二聚體對預測急性骨關節感染繼發膿毒癥的最佳截斷值分別為50.52 mg/L、58.22 mm/h、0.19 μg/L、31.33 pg/L、1.21 mg/L。見表4。

3 討 論

兒童骨關節感染包括化膿性骨髓炎和化膿性關節炎，一般按病程分為急性(<14 d)、亞急性(14 d～3個月)和慢性(>3個月)。兒童急性骨髓炎常起病于骨骺端，其部位臨近關節，可由化膿性關節炎進展而來，而有的骨骺骨髓炎又可導致化膿性關節炎，兩者之間存在很強的交互性，因此將兒童急性骨髓炎和急性化膿性關節炎作為一個整體概念進行論述。由于兒童機體免疫系統發育不完善，細菌感染后易逆行入血，且骨髓炎本身最常見的原因為血源性感染，細菌入血并釋放毒素一旦控制不佳易引起膿毒癥[4]。膿毒癥相關的炎癥反應和凝血功能紊亂可快速發展至彌散性血管內凝血進而危及患兒生命，彌散性血管內凝血首先表現為短暫的高凝狀態，進而出現消耗性低凝狀態，同時伴發有繼發性纖溶亢進，由于其病理生理過程復雜，對其各個狀態的判定缺乏特異性指標[5-6]。故臨床醫務工作者需要掌握快速診斷膿毒癥的檢查手段，早期識別膿毒癥并指導臨床治療尤為關鍵。

急性骨關節感染患兒血液指標會出現一定的變化，通過各項指標變化的敏感度和特異度提高對兒童急性骨關節感染是否繼發膿毒癥的診斷是本研究的重點，對提高治療效果，改善患兒的預后有著至關重要的臨床意義。CRP屬于炎癥的非特異性指標，在炎癥反應過程中可快速升高，由于其半衰期較短，反應比較靈敏，故在炎癥開始的數小時內即開始升高，通常在炎癥開始后48 h達到高峰，伴隨著炎癥的消退而逐漸恢復正常，故常作為急性感染性疾病的診斷、病情的監測以及預后判斷的指標[7-8]。ESR作為評估炎癥過程中的另一非特異性指標在臨床中具有廣泛應用，急性骨關節感染的發病過程中由于病灶區域的炎癥反應以及局部組織的變性壞死，致使大量炎癥細胞浸潤聚集，一般會出現明顯的血管炎癥反應，導致ESR升高，在治療后隨病情好轉其水平逐漸恢復正常[9-10]。Saleh等[11]研究顯示在急性骨關節感染炎癥恢復過程中ESR水平變化較CRP慢，且隨病情加重會逐漸升高，提示在急性骨關節感染繼發膿毒癥過程中其血管炎癥反應會持續存在且呈現加重趨勢。除CRP和ESR外PCT也是在臨床中應用較為廣泛的炎癥指標，當機體受到細菌感染后處于炎癥狀態，炎癥細胞受到刺激會大量分泌PCT，其數值的大小可在一定程度上反映炎癥的輕重程度[12]。

當急性骨關節感染繼發膿毒癥時體內炎癥水平較未發生膿毒癥時重，機體炎癥狀態明顯，各項炎癥指標均會明顯升高，本次研究結果顯示，CRP、ESR、PCT在急性骨關節感染組高于正常對照組、膿毒癥組高于普通感染組，作為獨立危險因素對繼發膿毒癥的診斷具有一定的意義，通過ROC曲線分析顯示其最佳截斷值分別為50.52 mg/L、58.22 mm/h、0.19 μg/L，這提示在臨床中若遇到急性骨關節感染進行炎癥指標檢測時如果上述指標超過最佳截斷值時需警惕繼發膿毒癥的可能，這也為臨床中對疾病進展的判斷提供了一定的依據。此外，在急性骨關節感染的病程發生發展過程中通常存在深部骨組織以及關節腔的感染，而PCT對深部組織感染具有較高的診斷價值[13]。本研究結果顯示，PCT作為急性骨關節感染繼發膿毒癥的獨立危險因素之一，其敏感度和特異度均高于CRP和ESR，這也反映了PCT水平變化和急性骨關節感染病情的進展程度呈正相關且診斷價值優于CRP和ESR。

急性骨關節感染繼發膿毒癥后會引起機體凝血功能紊亂，最終可導致彌散性血管內凝血[14]。而D-二聚體是纖維蛋白經活化和水解的產物，其在體內的升高可反映凝血和纖溶系統的激活或亢進，Semeraro等[15]研究顯示，D-二聚體可作為評估膿毒癥預后的重要指標。本研究結果表明，膿毒癥組D-二聚體水平高于普通感染組，可作為繼發膿毒癥的獨立危險因素，最佳截斷值為1.21 mg/L，提示急性骨關節感染后檢測D-二聚體對判斷是否繼發膿毒癥具有積極意義。

IL-6也是機體重要的炎性細胞反應因子，在炎癥的發生過程中可啟動炎性級聯反應，參與并介導機體多種炎癥免疫反應過程，兒童機體免疫系統發育不完善使IL-6在兒童急性骨關節感染炎癥過程中起到不容忽視的作用，通常炎癥過程可刺激大量的IL-6釋放入血，而大量的IL-6又能刺激并促進原始骨髓源性細胞增殖分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能，反過來刺激并加重炎癥反應[16-17]。在急性骨關節感染患兒病程進展過程中其炎癥免疫也會隨著病程進展逐漸加重，反映在指標中的變化為IL-6水平會不斷升高，在本研究結果中，IL-6的最佳截斷值為31.33 pg/L，AUC面積大于CRP、ESR、PCT和D-二聚體，作為急性骨關節感染繼發膿毒癥的獨立危險因素其敏感度和特異度均大于上述4項指標，同樣提示急性骨關節感染后若IL-6超過上述數值時需高度警惕繼發膿毒癥的可能且診斷價值優于上述4項指標。

兒童急性骨關節感染屬于小兒外科急診，如不能早期合理的處置后期可能預后很差，而膿毒血癥無疑是兒童急性骨關節感染最兇險的并發癥，一旦出現更應及時準確的處理，以往文獻中對兒童急性骨關節感染繼發膿毒癥的報道較少。本研究旨在評估兒童急性骨關節感染繼發膿毒癥的危險因素以及預測價值，經多因素Logistic回歸分析顯示CRP、ESR、PCT、D-二聚體、IL-6升高是兒童急性骨關節感染繼發膿毒癥的獨立危險因素，提示上述指標對評估急性骨關節感染繼發膿毒癥具有重要的臨床價值，可作為急性骨關節感染繼發膿毒癥的預測指標，將上述指標帶入ROC顯示各項指標單獨檢測AUC小于5項指標聯合檢測，其敏感度和特異度也是5項指標聯合檢測大于單獨檢測，故5項指標聯合檢測具有更高的預測效能，可作為指導兒童急性骨關節感染繼發膿毒癥的診斷、治療及改善預后的檢測指標。