脊髓刺激恢復(fù)三只猴子癱瘓上肢運(yùn)動(dòng)能力 匹茲堡團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)新型刺激系統(tǒng)

長(zhǎng)久以來，癱瘓是困擾醫(yī)生和患者的全球性難題。癱瘓后，患者通常會(huì)出現(xiàn)一塊或多塊肌肉、肌肉群或四肢自主運(yùn)動(dòng)能力下降或喪失，或表現(xiàn)為上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元麻痹，無法伸展手臂抓取東西，或者下肢無法行走等等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在美國(guó)就有600萬(wàn)左右癱瘓患者，現(xiàn)階段還沒有有效的治療方法。當(dāng)前，常見的治療方式包括手術(shù)治療、細(xì)胞移植、康復(fù)治療、電刺激等，其中脊髓電刺激治療被視為是一種極具潛力的手段。

近日，匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過脊髓電刺激恢復(fù)了3只猴子部分癱瘓的手臂運(yùn)動(dòng)能力。在研究中，研究人員開發(fā)了一種可以連接大腦和脊髓健康神經(jīng)的技術(shù)，利用外部電刺激控制手臂肌肉。首批臨床前研究數(shù)據(jù)已發(fā)表。

根據(jù)論文描述，他們的神經(jīng)接口利用背根的功能組織，在適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)階段通過電刺激將人工興奮傳遞到相關(guān)的脊柱節(jié)段。針對(duì)特定脊柱節(jié)段的刺激能夠產(chǎn)生手臂持續(xù)運(yùn)動(dòng)的脈沖，使手臂麻痹的猴子能夠執(zhí)行伸手和抓握任務(wù)。

背根神經(jīng)節(jié)是各椎間孔內(nèi)側(cè)面附近脊髓背根的膨脹結(jié)節(jié)，負(fù)責(zé)接收來自身體感受器的全部神經(jīng)沖動(dòng)。

論文中指出，這種電刺激的方式提高了運(yùn)動(dòng)的力量、任務(wù)表現(xiàn)和質(zhì)量，其有效性和可靠性為臨床轉(zhuǎn)化工作提供了更多可能和希望。

論文通訊作者卡地格魯爾現(xiàn)在是匹茲堡大學(xué)神經(jīng)外科學(xué)系助理教授，脊髓刺激實(shí)驗(yàn)室主任。博士期間，重點(diǎn)關(guān)注可支持用于感覺和運(yùn)動(dòng)應(yīng)用的外圍和中樞神經(jīng)接口設(shè)計(jì)的計(jì)算框架。此后他還在瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院從事博士后研究，開發(fā)能夠恢復(fù)患有脊髓損傷動(dòng)物和人類自主運(yùn)動(dòng)控制能力的腦脊髓接口。他實(shí)驗(yàn)室的研究方向包括構(gòu)建電刺激的計(jì)算機(jī)模型、手臂麻痹、脊髓損傷以及神經(jīng)假肢等。

值得一提的是，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的布洛克博士和格雷瓜爾·庫(kù)爾蒂納博士也參加了本次研究。2022年2月，他們利用一套由人工智能控制的個(gè)性化植入系統(tǒng)，通過硬膜外電刺激幫助脊髓損傷完全癱瘓患者在一天之內(nèi)恢復(fù)行動(dòng)能力。2014年，兩人聯(lián)合創(chuàng)辦了一家專注于脊髓刺激技術(shù)ARC Therapy?的公司——Onward Medical，目前正在推進(jìn)脊髓刺激技術(shù)真正走向臨床治療。

卡地格魯爾博士

真正恢復(fù)上肢功能性運(yùn)動(dòng)并非易事

脊髓電刺激是卡地格魯爾的重要研究方向之一，2012年7月他在洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院做訪問博士生，2013年～2016年曾在洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Grégoire Courtine實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究。

2016年，卡地格魯爾等開發(fā)了一套無線大腦和脊髓植入物，幫助脊髓損傷的猴子重新有能力控制癱瘓的四肢并再次行走。據(jù)悉，當(dāng)時(shí)，這套系統(tǒng)是首個(gè)讓癱瘓靈長(zhǎng)類動(dòng)物用大腦調(diào)節(jié)和控制四肢的設(shè)備。

當(dāng)時(shí)研究人員披露，這一成就是神經(jīng)假肢領(lǐng)域中最新成果，他們使用微型植入物解碼來自大腦的信號(hào)并將其傳遞到身體的其他部位。

2018年，卡地格魯爾參與了STIMO地面運(yùn)動(dòng)刺激研究系統(tǒng)的研究。這項(xiàng)研究基于脊髓神經(jīng)重塑代償原理，他們讓慢性局部癱瘓受試者在接受一周治療可以在地面行走，經(jīng)過幾個(gè)月的訓(xùn)練，即使沒有電刺激，患者仍然能夠控制癱瘓的腿部肌肉。

卡地格魯爾同樣參加了2022年的試驗(yàn)，即基于個(gè)性化脊髓電刺激功能替代設(shè)備，在1天內(nèi)恢復(fù)完全癱瘓患者下肢運(yùn)動(dòng)功能。

可以看到，此前的試驗(yàn)主要集中于恢復(fù)猴子或者人體的下肢運(yùn)動(dòng)，本次研究的一個(gè)重要突破點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)了癱瘓上肢的行動(dòng)能力。

在我們的生活中，中風(fēng)和癱瘓患者最常面臨的并發(fā)癥是手臂和手部活動(dòng)障礙，比如說難以彎曲手腕，完全無法移動(dòng)手臂等等。通常情況下，即使手臂和手部功能的輕微障礙也會(huì)影響人們的生活，因此恢復(fù)上肢運(yùn)動(dòng)也被視為神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域的重要焦點(diǎn)。然而，真正恢復(fù)手臂的功能性運(yùn)動(dòng)并非易事。

卡地格魯爾在通稿中指出，手臂運(yùn)動(dòng)比腿部運(yùn)動(dòng)更復(fù)雜，通常下肢運(yùn)動(dòng)能力更容易在癱瘓后恢復(fù)，而恢復(fù)上肢的運(yùn)動(dòng)非常困難。“即使最簡(jiǎn)單的手臂運(yùn)動(dòng)，通常神經(jīng)系統(tǒng)也必須協(xié)調(diào)數(shù)百塊肌肉，且在實(shí)驗(yàn)室外，用直接電刺激肌肉激活取代這種復(fù)雜的神經(jīng)控制非常困難。

李驍健此前也曾告訴生輝，下肢動(dòng)作比較簡(jiǎn)單，控制很簡(jiǎn)單，通常控制6塊主要肌肉群就能夠做出各種動(dòng)作。而上肢比較靈活，動(dòng)作復(fù)雜，通過脊髓電刺激的方式調(diào)控上肢難度比較大。

恢復(fù)三只猴子癱瘓上肢部分運(yùn)動(dòng)能力，可即選即用

人體手臂癱瘓?jiān)玫囊环N方式是電刺激，然而這種手術(shù)具有侵入性，需要復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)軟件來解碼和翻譯神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)。卡地格魯爾及其同事決定嘗試另一種脊髓刺激的形式，觀察這種方式能否更簡(jiǎn)單有效地恢復(fù)上肢運(yùn)動(dòng)，且無需計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)換神經(jīng)信號(hào)。

試驗(yàn)框架

他們首先對(duì)3只猴子的脊髓進(jìn)行了幾次核磁共振成像掃描，以此設(shè)計(jì)出一種專門針對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物頸部控制手和手臂運(yùn)動(dòng)脊髓神經(jīng)的電極。然后，在全麻狀態(tài)下通過手術(shù)使試驗(yàn)猴子左臂癱瘓，給這些猴子服用止痛藥并從手術(shù)中恢復(fù)幾天。緊接著，在猴子脖子上植入一個(gè)電極，刺激位于脖子底部——脊髓頸側(cè)部分的神經(jīng)。這就放大了癱瘓后幸存神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)。

卡地格魯爾博士在通稿解釋道，我們沒有刺激肌肉，而是通過設(shè)計(jì)一個(gè)更簡(jiǎn)化的系統(tǒng)。這一系統(tǒng)包括檢測(cè)控制自主運(yùn)動(dòng)區(qū)域電活動(dòng)的大腦植入物、小電極陣列植入物，這些電極會(huì)連接到一個(gè)橡皮擦大小的外部刺激器。電極和刺激器設(shè)計(jì)放置在從脊髓向手臂和手的肌肉延伸的神經(jīng)根上，這通過計(jì)算算法和醫(yī)學(xué)成像結(jié)合得到了廣泛驗(yàn)證，以確保每只動(dòng)物的獨(dú)特結(jié)構(gòu)與設(shè)備兼容。

該系統(tǒng)通過靶向電刺激損傷上脊髓中幸存的神經(jīng)元，利用特定的刺激脈沖恢復(fù)大腦和手臂之間的連接，幫助手臂功能麻痹的人群部分恢復(fù)行動(dòng)功能。比如說，當(dāng)植入大腦處的電極檢測(cè)到動(dòng)物移動(dòng)手臂的意圖時(shí)，這些電極會(huì)根據(jù)這些指令立刻打開。

共同第一作者柯堤稱，這一方案由簡(jiǎn)單的刺激模式組成，這些模式主要通過檢測(cè)動(dòng)物的移動(dòng)意圖開啟。“我們無需知道動(dòng)物想去哪里，我們只需要知道他們想要移動(dòng)，并且提取這些相對(duì)簡(jiǎn)單的信息即可。”

他還提到，這種技術(shù)應(yīng)該無創(chuàng)口，也幾乎不需要培訓(xùn)患者即可使用，使用時(shí)和沒受傷前一樣。

為了測(cè)試這項(xiàng)技術(shù)，研究人員觀察了一組猴子的試驗(yàn)，他們記錄下，一只猴子無法用癱瘓的手臂夠到物體，而另外兩只猴子可以夠到物體，但無法抓住或把這些東西拉到自己身邊；開始刺激后，無法夠到物體的猴子可以伸手拿到物體了，但無法抓住東西和把東西拉過來；在刺激一周后，另外兩只猴子可以抓住或拉動(dòng)物體；但是試驗(yàn)六周后，沒有一只猴子能夠控制自己的手指。

研究表明，這種刺激不足以完全恢復(fù)手臂功能，但刺激顯著提高了運(yùn)動(dòng)的精確度、力量和范圍，使每只猴子能夠更有效地移動(dòng)手臂。重要的是，隨著猴子適應(yīng)并學(xué)會(huì)如何使用刺激時(shí)，這些能力還會(huì)繼續(xù)得到改善。

正在招募中風(fēng)后癱瘓患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)

在試驗(yàn)中，卡地格魯爾也提到了這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于人體中的潛力，他認(rèn)為當(dāng)前這種刺激似乎還無法恢復(fù)寫作或彈鋼琴的能力。

不過，卡地格魯爾對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)未來在臨床應(yīng)用中的潛力仍然信心滿滿。他對(duì)外媒表示，這項(xiàng)技術(shù)恢復(fù)了3只猴子癱瘓上肢的行動(dòng)能力，靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)更接近人體，成功復(fù)制到人體的機(jī)率也更高。“我們知道這一技術(shù)很有可能在人身上起作用，它總有一天會(huì)在人身上發(fā)揮治療作用。”

加州大學(xué)劉博士表示，這項(xiàng)研究很有意思，脊髓神經(jīng)調(diào)節(jié)肯定會(huì)成為人類功能性神經(jīng)恢復(fù)的重要策略。

論文的另一名共同第一作者衛(wèi)拉也認(rèn)為，與之前所做的事情相比，我們從不同、甚至更簡(jiǎn)單的角度解決一個(gè)非常復(fù)雜的臨床問題，這為手臂和手部麻痹患者提供了更多臨床治療的可能性。

官方通稿提到，一項(xiàng)測(cè)試脊髓電刺激是否可以改善中風(fēng)患者的手臂和手部癱瘓的臨床試驗(yàn)正在匹茲堡大學(xué)招募受試者。文中還提到，大概幾年后可以在人體中觀察到試驗(yàn)結(jié)果。

據(jù)柯堤介紹，這項(xiàng)技術(shù)可以通過多種不同的方式在臨床中實(shí)施，甚至可能不需要植入大腦。

多項(xiàng)癱瘓治療方案計(jì)劃推進(jìn)臨床試驗(yàn)

神經(jīng)系統(tǒng)受損（尤其是脊髓部位）、中風(fēng)、外傷以及多發(fā)性硬化癥都可能會(huì)造成癱瘓。根據(jù)Christopher與Dana Reeve基金會(huì)的研究，在美國(guó)每50人就大約有1人罹患一定程度的癱瘓，大約有600萬(wàn)名患者。

雖然目前的治療方法有限，但是潛在的新型治療方式層出不窮，比方說新型注射療法、干細(xì)胞治療、腦機(jī)接口以及體內(nèi)植入物刺激療法。越來越多研究成果涌現(xiàn)的同時(shí)，研究人員也在積極探索應(yīng)用場(chǎng)景，開展臨床試驗(yàn)。

2021年11月，西北大學(xué)的科學(xué)家合成了帶有兩種促進(jìn)神經(jīng)再生的肽序列的“超分子肽原纖維支架”，這項(xiàng)新的可注射療法，在僅對(duì)試驗(yàn)中的癱瘓小鼠的脊髓周圍組織進(jìn)行一次注射后，這些小鼠僅僅在4周后就恢復(fù)了行走的能力。研究人員認(rèn)為這項(xiàng)研究具有一定應(yīng)用潛力，并希望開發(fā)觸發(fā)脊髓再生的療法。

2022年2月，以色列特拉維夫大學(xué)Sagol再生生物技術(shù)中心發(fā)文稱，在全球首次人工合成功能性3D人體脊髓組織，并將其植入慢性癱瘓小鼠中。研究發(fā)現(xiàn)80%的小鼠成功恢復(fù)了行走能力，該技術(shù)也有望讓癱瘓者重新行走。當(dāng)時(shí)，該團(tuán)隊(duì)表示正在準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)，還落地了相關(guān)公司推進(jìn)轉(zhuǎn)化工作。

Grégoire Courtine等研究人員開發(fā)的個(gè)性化植入系統(tǒng)也計(jì)劃在美國(guó)和歐洲推進(jìn)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，Onward Medical進(jìn)一步開展臨床轉(zhuǎn)化和商業(yè)化工作。