卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK 野生型非小細胞肺癌的臨床療效和安全性

陳煥，劉宜根，吳孫

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是發病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，多數患者發現時已發展至中晚期，5 年生存率小于15%［1-2］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、中間變性淋巴瘤激酶（intermediate degenerative lymphoma kinase，ALK）為肺癌患者治療中的熱點靶向基因，均參與惡性腫瘤的增殖、遷移、轉移及血管生成等過程。在晚期NSCLC 患者中EGFR、ALK等突變者僅占20%左右，多數患者為野生型，但野生型患者無法通過靶向治療獲得較長的生存時間［3-4］。近年來，免疫治療已成為臨床新輔助治療的重要手段，其中卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過阻斷程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）通路，提高機體抗腫瘤免疫力［5-6］。目前有關卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 的臨床療效鮮見報道。鑒于此，本研究針對上述問題對NSCLC 患者進行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年11 月至2021 年5 月安慶116 醫院收治的53 例晚期NSCLC 患者作為研究對象，其中男32 例、女21 例，年齡23～84 歲［（58.75 ±12.46）歲］。所有患者均采用卡瑞利珠單抗二線治療；本研究獲得醫院倫理委員會批準。

納入標準：經病理組織學或細胞學診斷的晚期（ⅢB～Ⅳ期）非小細胞肺癌患者［7］；經基因檢測為EGFR 和ALK 野生型［8］；年齡≥18 歲；依從性良好，且配合隨訪；所有研究對象均自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并心、腦等重要組織功能障礙者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究所用藥物存在過敏史者。

1.2 治療方法

所有患者均采用卡瑞利珠單抗單藥或聯合用藥進行治療，由主治醫師依據患者自身情況選擇治療方法，共有以下幾種。（1）卡瑞利珠單抗單藥（15 例）：給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027）靜脈滴注200 mg/m2，1 次/3 d；21 d 為一個周期。（2）卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼治療（26 例）：第1 天采用卡瑞利珠單抗靜脈滴注200 mg/m2，1 次/d；21 d 為一個周期；甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103）250 mg/d，1 次/d（于餐后30 min 內口服）。（3）卡瑞利珠單抗聯合卡鉑、培美曲塞二鈉治療（12 例）：卡瑞利珠單抗用藥方式同上，卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181）25 mg/m2，第1 天靜脈滴注，21 d 為一個周期；培美曲塞二鈉（四川匯宇制藥有限公司，國藥準字H20173301）500 mg/m2，第1 天靜脈滴注，21 d 為一個周期。所有患者用藥至疾病進展或出現不能耐受的不良反應。

依據所納入研究對象的中位治療時間，將研究對象分為≤2 個月組（用藥時長≤2 個月，24 例）和>2 個月組（用藥時長>2 個月，29 例）。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準1.1 版［9］，評價治療后的抗腫瘤療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable response，SD）、疾病進展（progressive response，PD）；客觀緩解率=（CR 例數＋PR 例數）例數/總例數×100%；臨床控制率=（總例數-PD 例數）/總例數×100%。

1.3.2 治療期間不良反應 參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應及分級標準［10］，統計2 組患者藥物治療期間的皮疹、胃腸道反應、肝功能損傷等不良反應情況，不良反應分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高，表示不良反應越嚴重。

1.3.3 生存情況 以電話、門診等方式隨訪，隨訪截止時間為2021 年11 月30 日。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，行Log-rank 檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征分析

53 例晚期NSCLC 患者中，男32 例、女21 例；年齡<65 歲23 例、≥65 歲30 例；臨床分期：Ⅲ期24 例、Ⅳ期29 例；病理分型：肺腺癌38 例、肺鱗癌9 例、大細胞癌6 例；其余臨床資料見表1。

表1 53 例晚期NSCLC 患者臨床資料［例（%）］

2.2 臨床療效分析

53 例晚期NSCLC 患者臨床療效中，CR 為0（0），PR 為15 例（28.30%），SD 為27 例（50.94%），PD 為11 例（20.75%），客觀緩解率、臨床控制率分別為28.30%、79.25%。

2.3 治療期間不良反應情況

卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK野生型NSCLC，患者治療期間不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級；主要臨床表現為皮疹、胃腸道反應及肝功能損傷，發生率分別為7.55%、11.32%、3.77%。見表2。

表2 53 例晚期NSCLC 患者治療期間的不良反應

2.4 治療時間≤2 個月組和>2 個月組患者生存情況比較

53 例晚期NSCLC 患者中，隨訪時間6～24 個月，中位隨訪時間為14 個月。29 例>2 個月組患者中，截至隨訪結束，死亡15 例，存活14 例，無進展生存率為48.28%；24 例≤2 個月組患者中，截至隨訪結束，死亡19 例，存活5 例，無進展生存率為20.83%。2 組患者的中位無進展生存率比較，差異具有統計學意義（χ2=5.106，P=0.024）；>2 個月組、≤2 個月組患者的中位無進展生存時間分別為23.28個月（95%CI14.21～23.87）、18.06 個月（95%CI10.39～20.06）。見圖1。

圖1 ≤2 個月組和>2 個月組患者無進展生存曲線

3 討論

NSCLC 的發生與多個因素相關，吸煙、生活環境、遺傳等因素均可能導致該病的發生［11-12］。NSCLC 早期無明顯癥狀，一旦發現大多為中晚期，目前臨床上對晚期NSCLC 主要采用紫杉醇類、卡鉑等藥物進行治療，能夠一定程度上延長患者的生存時間。然而，單純基礎化療的效果不甚理想，還有待進一步提高［13-14］。近年來，惡性腫瘤免疫治療成為研究的熱點，小分子抑制劑的敏感性和耐藥性研究取得明顯進展?？ㄈ鹄閱慰故且环N新型的PD-1 抑制劑，能夠調節機體細胞免疫功能，其主要是通過阻斷相關通路，形成免疫治療的基礎［15］。

腫瘤免疫逃逸是惡性腫瘤發生發展的重要機制，而PD-1 在免疫逃逸中具有重要作用?？ㄈ鹄閱慰雇ㄟ^阻斷PD-1 信號通路，上調T 細胞活化能力，進而激活內源性抗腫瘤免疫反應，增強抗腫瘤療效［16-17］。本研究結果顯示，53 例晚期NSCLC患者臨床療效客觀緩解率、臨床控制率分別為28.30%、79.25%，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 采用卡瑞利珠單抗二線治療臨床療效較好。分析原因可能是卡瑞利珠單抗是一種高親和力的人源化抗PD-1 單克隆抗體，能夠同時雙靶點阻斷VEGF、PD-1，進而可激活機體抗腫瘤免疫應答，增強對腫瘤細胞的殺傷功能，提高臨床治療效果［18-20］。本研究結果表明，卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC，患者治療期間不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級；主要臨床表現為皮疹、胃腸道反應及肝功能損傷，發生率分別為7.55%、11.32%、3.77%，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 患者采用卡瑞利珠單抗二線治療不良反應可耐受，安全可靠。本研究發現，截至隨訪結束，>2 個月組患者無進展生存率高于≤2 個月組，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 患者采用卡瑞利珠單抗二線治療，延長患者治療時間有利于提高其無進展生存率。分析原因可能是采用卡瑞利珠單抗治療，增強了腫瘤患者免疫功能，改善了腫瘤細胞免疫微環境，進而延長了患者的生存時間，提高了生存率。

綜上所述，晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC患者采用卡瑞利珠單抗二線治療臨床療效較好，不良反應可耐受，延長患者治療時間有利于延長中位生存時間、提高無進展生存率，值得在臨床中推廣應用。本研究的不足之處在于樣本容量較小、隨訪時間較短，在后續的研究中還需擴大樣本容量、延長隨訪時間，以便進一步深入研究。