原發(fā)性膽汁性膽管炎應(yīng)用熊去氧膽酸膠囊治療的療效

李 彩

（大連市第六人民醫(yī)院肝病六科，遼寧 大連 116000）

原發(fā)性膽汁性膽管炎舊稱(chēng)原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種以血清抗線粒體抗體陽(yáng)性為主要特征的慢性肝病，患者肝內(nèi)小膽管遭受非化膿性破壞。原發(fā)性膽汁性膽管炎作為一種全球性疾病，以45～65歲的女性多見(jiàn)，其發(fā)病率正逐年上升。原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)病機(jī)制是多因素的，遺傳和感染等因素共同決定了該疾病的發(fā)生，目前人們普遍認(rèn)為原發(fā)性膽汁性膽管炎是由于患者對(duì)線粒體抗原耐受的多譜系喪失，主要是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞基侵襲膽管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致的患者膽管破壞和肝功能衰竭。原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種不明原因的自身免疫性肝病，又稱(chēng)為原發(fā)性膽汁性肝硬化，在中年婦女中年發(fā)病率為37.1/10萬(wàn)[1]。原發(fā)性膽汁性膽管炎屬于一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，臨床原因可能是遺傳背景與環(huán)境相互作用的結(jié)果[2]。在診斷原發(fā)性膽汁性膽管炎時(shí)根據(jù)2014年頒布的原發(fā)性膽汁性肝硬化診治共識(shí)指出應(yīng)定期檢測(cè)和監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，更年期前育齡男女青年也有原發(fā)性膽汁性膽管炎病例[3]。原發(fā)性膽汁性膽管炎患者常有乏力、瘙癢和黃疸等癥狀，并進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致肝硬化。乏力和瘙癢為原發(fā)性膽汁性膽管炎患者最常見(jiàn)的癥狀，進(jìn)展至疾病晚期的患者，可出現(xiàn)肝功能失代償期表現(xiàn)，如黃疸、肝性腦病及腹水等。原發(fā)性膽汁性膽管炎患者血清中堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸、磷脂及膽紅素水平升高，總蛋白水平降低，主要以白蛋白降低為主。血清抗線粒體抗體陽(yáng)性可見(jiàn)于97.52%以上的患者，其中以M2亞型最具特異性，另外，抗Sp100抗體對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷也具有較高的特異性。肝組織學(xué)檢查可以明確原發(fā)性膽汁性膽管炎疾病分期，但并非診斷必須事項(xiàng)。膽石癥形成機(jī)制復(fù)雜、影響因素眾多。熊去氧膽酸是FDA批準(zhǔn)原發(fā)性膽汁性膽管炎治療藥物，也是目前國(guó)內(nèi)外原發(fā)性膽汁性膽管炎治療的最佳選擇。熊去氧膽酸是經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)治療本病安全有效的藥物，其可改善肝臟生化指標(biāo)，延緩食管靜脈曲張的發(fā)展，改善患者生存率，但仍有約35%的患者對(duì)熊去氧膽酸生化應(yīng)答欠佳、最終可能需要肝移植。針對(duì)熊去氧膽酸生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，則需要新的個(gè)體化的治療方案。但仍有部分患者對(duì)熊去氧膽酸治療效果不佳[4]。筆者對(duì)確診時(shí)已進(jìn)行檢查的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者，在不增加原發(fā)性膽汁性膽管炎患者痛苦情況下，收集原發(fā)性膽汁性膽管炎患者原始資料，對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者應(yīng)用熊去氧膽酸膠囊治療，并研究比較了熊去氧膽酸膠囊治療和臨床基礎(chǔ)治療的優(yōu)劣性，并對(duì)熊去氧膽酸膠囊治療和單獨(dú)采用臨床基礎(chǔ)治療的優(yōu)劣性進(jìn)行了回顧性的比較分析，結(jié)合原發(fā)性膽汁性膽管炎患者，選取2018年3月至2020年3月在大連市第六人民醫(yī)院肝病六科的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者，對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎應(yīng)用熊去氧膽酸膠囊療效的臨床意義進(jìn)行分析，研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在大連市第六人民醫(yī)院肝病六科（時(shí)間為2018年3月至2020年3月）的40例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者均采用臨床傳統(tǒng)治療。對(duì)照組20例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者在此基礎(chǔ)上給予甘草酸二胺或水飛薊素膠囊等臨床治療；男5例、女15例，體質(zhì)量75.30～85.60 kg、平均體質(zhì)量（75.30±3.30）kg，身高168～188 cm、平均身高（173.60±3.50）cm，年齡51～75歲、平均年齡（65.20±2.90）歲，體質(zhì)量指數(shù)26.30～29.90 kg/m2，病程1.60～2.80年、平均病程（2.00±0.34）年；基礎(chǔ)疾病：心臟病患者3例，高血壓患者4例。試驗(yàn)組20例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用熊去氧膽酸膠囊進(jìn)行臨床治療；男8例、女12例，體質(zhì)量79.40～89.50 kg、平均體質(zhì)量（85.50±3.40）kg，身高178～188 cm、平均身高（173.90±3.40）cm，年齡52～73歲、平均年齡（59.22±3.40）歲，體質(zhì)量指數(shù)28.10～29.50 kg/m2，病程1.80～2.70年、平均病程（2.10±0.21）年；基礎(chǔ)疾病：心臟病患者3例，高血壓患者5例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者一般資料比較，P＞0.05，有可比性。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者年齡范圍在20～80歲；患者不是肝硬化失代償期，如門(mén)脈高壓、腹水和食管胃底靜脈曲張出血等；納入依從性好并在治療過(guò)程中可觀察定期服藥的患者；自愿參加，簽署之情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病；治療前有病毒性肝炎和酒精肝炎；排除電解質(zhì)紊亂患者；排除血壓高于155/105 mm Hg和血糖高于7.5 mmol/L的糖尿病患者；排除孕婦和哺乳期婦女；排除對(duì)藥物過(guò)敏的患者；不愿意參加的患者。

1.3 方法 試驗(yàn)組口服熊去氧膽酸膠囊，德國(guó)Falk藥廠，14～16 mg/（kg·d）。對(duì)于有明顯瘙癢的患者給予消膽胺治療。對(duì)照組給予甘草酸二胺或水飛薊素膠囊等保肝治療。對(duì)有腹水和低蛋白血癥、肝性腦病等肝硬化并發(fā)癥的患者給予相應(yīng)處理。

1.4 試驗(yàn)指標(biāo) 根據(jù)臨床癥狀及肝功能生化判斷療效標(biāo)準(zhǔn)：療效顯著為患者臨床癥狀及體征患者結(jié)果顯示，肝功能指數(shù)較治療前下降55%以上；有效為患者臨床癥狀、體征明顯改善，肝功能指數(shù)較治療前下降25%以上，低于55%；無(wú)效為患者臨床癥狀體征無(wú)變化，肝功能指數(shù)低于上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重。比較兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者安全性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、療效性標(biāo)準(zhǔn)、整體療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：0分為患者安全，無(wú)任何不良反應(yīng)；1分為患者比較安全，有不良反應(yīng)，不需任何處理就可自行緩解，可繼續(xù)治療；2分為患者相對(duì)安全，出現(xiàn)中等程度的不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理可繼續(xù)治療；3分為患者因不良反應(yīng)需終止試驗(yàn)。療效性標(biāo)準(zhǔn)：參照臨床診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，觀察兩組患者治療后癥狀，患者乏力、皮膚瘙癢、肝區(qū)不適、面色晦暗、肝掌、蜘蛛癢、黃疸、脅下積塊，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為1、2、3、4分，各項(xiàng)癥狀相加即為臨床積分。血清生化學(xué)指標(biāo)：觀察患者治療后的生化學(xué)指標(biāo)，包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、膽紅素、血清白蛋白。肝臟纖維化（簡(jiǎn)稱(chēng)“肝纖”）四項(xiàng)觀察兩組患者治療后肝纖四項(xiàng)指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原和Ⅲ型前膠原。免疫學(xué)指標(biāo)觀察：觀察兩組患者治療后免疫學(xué)指標(biāo)，如抗核抗體、抗線粒體抗體。折算為0～10分，得分越高，表明患者療效越好。整體療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：參照自身免疫性肝病臨床有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，1分為患者臨床癥狀和體征消失或顯著改善，治療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平下降30%以上；2分為患者主要臨床表現(xiàn)有部分改善，但仍未達(dá)到滿意的緩解者，肝功能生化指標(biāo)在治療前后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平下降30%但＜100%；3分為患者臨床癥狀無(wú)改善或加重，肝功能生化指標(biāo)，在治療前后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平下降＜30%以上；4分為患者完全反應(yīng)后，癥狀重現(xiàn)，伴血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平升高。臨床療效評(píng)價(jià)根據(jù)新藥臨床研究指導(dǎo)原則整理擬定以下標(biāo)準(zhǔn)判斷療效：1分為患者原有癥狀基本消失，總積分減少40%；2分為患者原有癥狀明顯減輕，總積分減少60%；3分為患者原有癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，總積分減少＜40%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

試驗(yàn)組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療后的療效顯著例數(shù)、有效例數(shù)多于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。試驗(yàn)組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療后安全性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、療效性標(biāo)準(zhǔn)、整體療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者臨床治療效果對(duì)比[n（%）]

表2 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者安全性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、療效性標(biāo)準(zhǔn)、整體療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比（分，）

表2 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者安全性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、療效性標(biāo)準(zhǔn)、整體療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比（分，）

3 討 論

原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積的一種肝病，屬于自身免疫性肝病的一種，本病發(fā)病人群多為女性，且以中年女性最為常見(jiàn)，臨床表現(xiàn)主要有患者乏力及黃疸等。在本病的治療上，常常采取服用熊去氧膽酸的方法進(jìn)行治療，該藥是目前唯一被國(guó)內(nèi)外公認(rèn)安全有效的治療藥物。雖然如此，熊去氧膽酸卻也有著它的缺點(diǎn)，雖然能夠改善患者生化及臨床癥狀，但不能解決患者對(duì)肝移植的需求，對(duì)于某些對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的患者，目前亦無(wú)統(tǒng)一認(rèn)可的治療方案。原發(fā)性膽汁性膽管炎在發(fā)病時(shí)是隱蔽且病情反復(fù)的。在原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)作初期的患者可能沒(méi)有明顯臨床癥狀，但患者隨著病情變化和加重會(huì)出現(xiàn)乏力和食欲缺乏、瘙癢及黃疸等癥狀。原發(fā)性膽汁性膽管炎在近幾十年來(lái)的診斷率較低，但近年來(lái)的診斷率明顯提高[5]。熊去氧膽酸膠囊是目前治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的常用藥物。熊去氧膽酸膠囊作用機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性作用來(lái)促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的分泌和吸收，并通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和炎癥來(lái)調(diào)節(jié)免疫，但對(duì)許多患者的臨床作用不明顯[6]。原發(fā)性膽管炎多發(fā)于45～65歲的中老年婦女，且是一種由免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積癥的典型病理特征引起的疾病，原發(fā)性膽管炎的主要表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎，以患者肝內(nèi)肉芽腫形成、膽管細(xì)胞的變性壞死消失為主，并有在集水區(qū)周?chē)椭車(chē)醒装Y和纖維化，臨床多數(shù)專(zhuān)家學(xué)者對(duì)于該病的病因病機(jī)認(rèn)為與遺傳性自身免疫和環(huán)境因素有關(guān)[7-8]。這些因素作用于遺傳易感人群并使機(jī)體遭受自身免疫耐受的異常破壞或免疫調(diào)節(jié)功能，最終出現(xiàn)原發(fā)性膽管炎[9]。有研究通過(guò)原發(fā)性膽汁性膽管炎流行病學(xué)環(huán)境的因素調(diào)查表明，吸煙和既往復(fù)發(fā)性尿路感染史與疾病的發(fā)生密切相關(guān)性致病菌和微生物感染可損害機(jī)體免疫功能機(jī)體的耐受性并引起自身免疫性疾病，導(dǎo)致原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)生。原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)病隱匿且早期臨床表現(xiàn)不明顯。但患者隨著病情的發(fā)展會(huì)出現(xiàn)胃腸和全身癥狀及膽汁淤積，且血清酶中酸性磷酸酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高優(yōu)先。AMA-M2是特異性達(dá)93%以上的原發(fā)性膽汁性膽管炎最有價(jià)值血清標(biāo)志物，一些研究表明，在AMA陰性的患者中，抗sp100和抗gp210滴度的動(dòng)態(tài)增加是原發(fā)性膽汁性膽管炎危險(xiǎn)因素表現(xiàn)的進(jìn)展[10]。因?yàn)橛忻鞔_的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以診斷這種疾病并不困難。治療原發(fā)性膽汁性膽管炎以減輕膽管炎癥和緩解癥狀，并改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常方面為主，延緩病情進(jìn)展。熊去氧膽酸具有保護(hù)肝細(xì)胞膜及抑制肝細(xì)胞凋亡，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫來(lái)促進(jìn)膽汁排泄等作用，通過(guò)提高肝功能生化指標(biāo)來(lái)降低肝移植的發(fā)生率[11]。本研究中，采用熊去氧膽酸治療的患者無(wú)不良反應(yīng)，臨床認(rèn)為糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑共用有很多不良反應(yīng)，所以在使用時(shí)要充分權(quán)衡利弊來(lái)避免對(duì)患者造成不可逆轉(zhuǎn)的身體傷害。本研究觀察了治療前后的臨床表現(xiàn)、患者肝功能及免疫功能，結(jié)果表明熊去氧膽酸的臨床表現(xiàn)對(duì)患者可以緩解疲勞、瘙癢，本試驗(yàn)也證實(shí)了熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎能減輕臨床癥狀并改善肝功能，并可延緩病情進(jìn)展，幾乎無(wú)任何不良反應(yīng)發(fā)生，故對(duì)激素類(lèi)藥物不能耐受，或合并高血壓等并發(fā)癥患者來(lái)說(shuō)，采用熊去氧膽酸聯(lián)合膽石癥是一種新的治療方法。研究表明：試驗(yàn)組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療后顯效人數(shù)，有效人數(shù)多于對(duì)照組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)用熊去氧膽酸膠囊的臨床效果較好，可以有效改善原發(fā)性膽汁性膽管炎患者臨床治療效果并有效改善患者臨床癥狀，故對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者應(yīng)用熊去氧膽酸膠囊進(jìn)行輔助治療。