可穿戴電化學傳感器件的研制及其應用

于 倩，吳 潔，李樂樂，鞠熀先

（南京大學 化學化工學院 生命分析化學國家重點實驗室，江蘇 南京 210023）

可穿戴電化學傳感器件是一種將軟硬件設備、電化學傳感器和無線通信等技術，與日常穿戴的衣物（衣服、腕帶、貼片或紋身等）相結合的智能電子設備［1］，集電化學方法、可穿戴傳感技術、電子信息技術與無線通信技術于一體，具有柔韌性和可伸縮性，可穿戴在皮膚表面或植入體內，對生命活動相關的生理信息進行實時連續監測［2-4］。隨著電子通信技術的快速發展，可穿戴電化學傳感器件可將檢測到的化學信號轉換為電子信號，并快速收集和計算，進一步通過無線藍牙將數據上傳到云端建立大數據庫。采集的數據進一步通過醫院或研究所，對獲取的個人生理數據分析診斷，快速給出個人身體狀況結果和健康有效的管理或治療方案，以克服集中式醫療保健系統存在的耗時、不能及時解決病人需要的弊端，為個性化醫療保健領域的發展提供支持［5-6］。目前，可穿戴電化學傳感器件的發展已不限于分子水平上的人體生理健康指標監測，還能與物理傳感器集成，提供人體心率、血壓、溫度等行為信息［7］，甚至與經皮藥物傳輸模塊相結合，實現疾病的實時監測、診斷和治療［8］。

可穿戴電化學傳感器件通過無線藍牙等通信技術與智能移動終端設備連接完成數據交互、云端交互。近年來，隨著材料科學、微納米加工技術、電子通信技術等學科領域的交叉與合作，可穿戴電化學傳感器件已被廣泛應用于藥物分析、環境監測、疾病診斷與醫療保健等領域。本文主要針對可穿戴電化學傳感器件的研制和應用，概括了其設計思路、組成部分和各組成部件在可穿戴傳感裝置中的位置與功能，總結了可穿戴電化學傳感器件在體表汗液中生理標記物的收集和檢測、體內神經化學測量及現場分析檢測（POCT）中的應用，分析并總結了可穿戴電化學傳感領域的挑戰，并展望了可穿戴電化學傳感器件的發展前景。

1 可穿戴電化學傳感器件的研制

可穿戴電化學傳感器是集成傳感技術與無線電子通信技術于一體的智能檢測設備，其制備工藝主要包括電化學傳感器的設計與構建、電路采集模塊的硬件研制、無線藍牙模塊的集成、安卓端APP的研制和電源模塊的組裝（圖1）。可穿戴電化學傳感器件接通電源后，在電化學傳感界面引入待測樣品，目標物與傳感界面的識別元件發生特異性反應，產生的生物化學信號被電路采集模塊收集、調制、轉換為可檢測的電信號，進一步通過無線藍牙模塊將收集到的電信號傳輸到移動終端（手機或電腦），并利用終端設備上的APP對接收的測試數據進行分析處理，以可視化的數字形式呈現在APP界面。

圖1 可穿戴電化學傳感器件的制備工藝流程圖Fig．1 Schematic representation of the flow chart of wearable electrochemical sensing device operation principles

1.1 可穿戴電化學傳感器件的設計與構建

電化學分析具有及時、快速、靈敏等優勢，是目前常用于可穿戴傳感領域的方法［9］。可穿戴電化學傳感器是將目標物與其對應的識別元件在傳感界面的特異性反應轉化為可檢測電信號的傳感元件，主要包括柔性電極、傳感元件和信號傳導模塊3個部分。該傳感器件因具有機械性能優異、靈敏度高、特異性好、制備簡單等優勢，受到研究者的廣泛關注，被廣泛用于醫療保健、藥物分析等多個領域［10-12］。

1.1.1 柔性電極制備

人體細胞感知并將機械力（如拉伸、剪切、抓撓和壓縮）轉化為生物電信號的復雜過程被稱為機械轉導。目前，細胞將機械刺激轉化為生物電信號的機制仍不清楚，因此采集、測量、解密這些指導細胞行為的生化線索，如腦電、肌電、眼電等，對多種生理疾病的診斷和預防具有重要作用［13-15］。電極作為生理電信號測量體系中的關鍵部件之一，能夠有效地采集、激勵、傳遞和轉換生物電信號為可檢測的電子信號，廣泛應用于生物醫學和臨床診治［16］。

除了軟骨和骨骼外，大多數組織的楊氏模量在103Pa范圍內，但傳統的剛性電極的楊氏模量高達109Pa，無法與柔軟彎曲的細胞和組織兼容以實現穩定和準確的檢測，甚至引發嚴重且長期的組織損傷［17-33］。為解決以上問題，以柔性電極代替剛性電極，即將電極柔性化，可與身體的曲面、柔性生物組織緊密結合并實時監測生化信號。

近年來，隨著材料科學和微納米制造技術、柔性和可拉伸電子技術的快速發展，用于生物電測量的柔性電極制備工藝和應用研究也取得了長足的進步。根據不同的生物電信號獲取方式，柔性電極主要分為植入式柔性電極和非植入式柔性電極［34］。植入式柔性電極為侵入性的，主要用于體內細胞和組織的機械轉導過程中生物分子的實時監測，而非植入式柔性電極為非侵入的，主要用于生理液體中各種生化標志物的測量。柔性電極無論是用于體內還是體外電信號的檢測，均須具有較寬的機械變形范圍、優異的延展性、良好的生物相容性和耐腐蝕性。

柔性電極由基底層、電極層和封裝層3部分組成，其中基底材料和封裝材料對電極起著支持和保護的重要作用［35-39］，必須具有生物相容性好、物理化學穩定性好、耐酸腐蝕性高、機械性能高、延展性好的優點。目前，用于可穿戴傳感領域的基底和封裝材料主要有聚對苯二甲酸乙二酯（PET）、聚對二甲苯（Parylene C）、聚酰亞胺（PI）、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、纖維織物和紙張等［40-51］。柔性電極的制備材料必須具有化學惰性、生物相容性好、化學性質穩定、導電性能優異等優點，主要分為金屬材料（金、鉑、銥及其合金，鎢、不銹鋼及部分金屬氧化物）、碳材料（石墨烯、碳納米管等）和導電聚合物材料三大類［52-55］。

隨著微納米技術的不斷發展，基于柔性基底材料的電極制備方法日益成熟，主要包括打印技術、紫外光刻技術和磁控濺射技術。打印技術一般有絲網印刷、柔性版印刷以及凹版印刷等［56］。紫外光刻技術和磁控濺射技術通常聯用于柔性電極的制備，但單獨使用磁控濺射技術亦可得到柔性電極［9，16］。如最常用的柔性金電極通過磁控濺射技術在基底材料上制得（圖2）。具體方法為：通過磁控濺射儀器濺射出大量金屬原子，呈中性的金屬原子透過掩模版沉積在基底上，并將掩模版上的電極圖案復制到基底。

圖2 柔性金電極的制備流程圖Fig．2 Schematic representation of the preparation process of flexible gold electrode

1.1.2 傳感界面構建

可穿戴電化學傳感器件通過穿戴到體表或植入體內的方式用于細胞、組織、生理液體、藥物或者環境中目標分析物的原位、實時、連續監測［16］。因此，可穿戴電化學傳感器的檢測環境中成分復雜、干擾因素眾多。為保證傳感器選擇性地、準確地檢測目標物質，發展選擇性良好、穩定、精準的傳感器非常重要。可穿戴電化學傳感界面的制備是通過在柔性感應電極上修飾對目標物具有高親和性的識別元件而實現。

1.2 電路采集與藍牙模塊、軟件的設計及研制

1.2.1 電路采集模塊

電路采集模塊主要負責柔性傳感芯片外圍信號處理與傳輸的微型電路板，具體功能是將傳感界面產生的信號進行收集、儲存、放大、濾波、降噪等信號處理后，轉換為可視化的數字信號。因具有功耗低、體積小等特點，電路采集模塊能夠確保長時間連續運行［57-58］。

1.2.2 藍牙模塊

藍牙通信技術誕生于1985年，是由Intel、IBN和Toshiba等5家公司共同制定的短距離無線射頻通信技術［59］，具有設備小、成本低、能耗低、輻射低、組網方便和短距離傳輸等優勢。藍牙通信技術可滿足短距離內大量數據的快速傳輸，而且可在特定條件下被多臺設備同時使用，這在可穿戴設備中具有非常好的實用性，因此被廣泛用于可穿戴設備中實現人機交互［60］。

1.2.3 安卓端APP研制

可穿戴電化學傳感器件需滿足體積小且長時間監測電信號的要求，故研發了基于便攜式移動終端（手機或電腦）的APP以實現采集信號的可視化輸出［61］。手機軟件APP的程序設計主要包括3部分：藍牙配置、數據接收與處理系統、手機或電腦界面設置。用戶可在APP端注冊個人賬戶，打開移動終端設備的藍牙開關并設置為可見，搜索、顯示并配對可穿戴設備的藍牙信號，以建立軟件與可穿戴設備的連接。軟件接收可穿戴設備發送的測試數據后，會自動程序化地完成數據的分析處理，并通過手機或電腦界面以可視化的數字形式呈現［62］。

1.3 電源模塊

可穿戴電化學傳感器件需要可穿戴儲能器件進行驅動才能正常工作，若要構建一體化的可穿戴傳感系統，必須發展安全、微型、穩定的供能器件。目前用于可穿戴傳感器件的供能器件主要是傳統的鋰電池，因此可穿戴傳感器件存在需定期維護、循環充電和電池更換等問題，不利于其進一步的發展和應用。為解決上述問題，開發柔性自供電功能的可穿戴傳感器件將成為研究重點［63］。目前柔性自供電可穿戴傳感器件的自供電方式主要分為壓電、摩擦電和熱電3種，因其無需外接電源的優勢，在環境監測、電子皮膚、運動檢測等領域取得了廣泛的應用。

1.4 生物液體收集

1.4.1 汗液收集

外分泌腺的汗腺遍布人體，分布于非細胞的、多孔且充滿間質液的角質層中，并參與人的體溫調節循環。汗腺的分泌線圈中血管高度密集，其管道的內直徑約為5~40 μm，長約2~5 mm，厚度約為1~3個上皮細胞。表皮內分布大量管道，其內直徑約為10~20 μm，長度約為2 mm，由雙層的立方上皮組成。長度約為200~300 μm的線圈導管橫穿上皮層和角質層，大多數代謝小分子或電解質均通過細胞間擴散運輸作用進入汗腺分泌導管［64-65］。汗液分泌過程以脈動的方式進行。單個汗腺的汗液生成速率約為0．1~10 nL·min-1，有時在高汗液生成速率下，汗腺會以每隔幾分鐘分泌5 nL汗液的速度快速分泌汗液。根據身體位置的不同，汗腺密度從每平方厘米數十到數百個腺體不等［66-67］。因此，產生的總汗腺率從每平方厘米1 nL到數千nL不等。此外，由于汗液蒸發流失、生物標記物豐度低、易被污染并降解，因此提出并發展快速、精準、原位、實時的汗液收集裝置是保證可穿戴汗液傳感器件高準確度、精密度、穩定性、重復性的必要條件。

1.4.1.1 基于超親水材料汗液收集裝置隨著交叉學科的融合發展，混合制造技術應運而生，并被迅速應用于可穿戴傳感領域，以實現智能電子器件無縫穿戴到人體皮膚，完成體表生物液體中生物標志物的檢測。Wang團隊集成紋身轉移與絲網印刷技術發展了紋身型-表皮可穿戴電化學傳感系統（圖3A），用于汗液中乳酸［68］、氫離子［69］及尿酸［70］的實時監測。上述研究利用雙面膠直接將功能化電極緊貼皮膚表面。當人體通過一段時間的不間斷高強度運動后，產生的汗液體積可以浸濕并連通工作電極與參比電極，可穿戴汗液傳感器開始檢測目標物并迅速輸出電化學信號。由于體表汗液易迅速擴散或蒸發流失，以及電極修飾材料可能會在人體運動過程中發生形變而脫落，這些問題均會降低傳感器的檢測性能和使用壽命。為進一步提高汗液的利用率和收集效率，仍需要發展新的汗液檢測方法。Gao團隊［2］引入具有親水性的人造纖維墊片置于傳感電極下方，使其與皮膚緊密接觸，以收集足夠汗液用于目標物的原位分析，同時避免了傳感電極與皮膚直接接觸，保證檢測穩定性（圖3B）。大多數情況下，在可穿戴汗液傳感器件中汗液收集區域和汗液檢測區域并不是同一位置，因此高效的汗液傳輸效率對于提高傳感器的檢測準確性和穩定性也十分重要。基于這一設計思路，He等［71］根據中心超親水-外圍超疏水結構形成超親水“微井”的原理，設計出高效的汗液收集與檢測可穿戴貼片（圖3C）。該方法集成卷對卷涂布納米顆粒懸浮液的方法和陰影掩膜-氧等離子體刻蝕技術，制備出具有超親水-超疏水結構的可穿戴微陣列貼片，利用超疏水二氧化硅涂層收集并快速輸送汗液到超親水“微井”檢測域，以完成汗液原位收集與分析。

1.4.1.2 基于微流控汗液收集裝置汗腺分泌汗液并傳輸到體表的過程中伴隨壓力高達70 000 N·m-2。根據P=2γ/r公式轉化計算，該壓力足夠將汗液滲透進入一個半徑約為2 μm的疏水性的小孔中（表面張力γ≈70 mN·m-1）。因此，體表分泌汗液產生的壓力足夠將汗液注入微流體或采樣設備（數十至數百微米）［72］。最近的研究表明，微流體系統以薄、軟、皮膚兼容的形式呈現，當汗液通過毛孔流出時，緊貼皮膚的進樣口可直接從皮膚捕獲汗液，并通過閥門、分離器和儲層實現人體皮膚表面精確位置處汗液分泌速率和化學成分的監測。微流控裝置可以立即將體表新鮮分泌的汗液與皮膚分離，降低汗液蒸發流失并最大限度地減少外部污染。該裝置還可以封裝和保護傳感器，使其免受皮膚表面碎屑和油脂造成的生物污染和環境污染。先進的微流體設計，適應于芯片上的實驗室開發的概念，利用復雜的閥門、分離器處理、微通道分流策略，將汗水引到多個孤立的傳感區域，從而減少了不同傳感器間的交叉干擾［66，73］。

微流控裝置完全由低模量彈性體組成，能夠舒適、無刺激、無縫緊貼皮膚。入口/出口尺寸、通道幾何形狀、粘附界面和材料選擇的具體設計策略對于汗腺分泌汗液產生的壓力驅動體表汗液進入微流控裝置至關重要［66，74］。Rogers團隊提出一種柔軟的、與皮膚兼容的微流體設備平臺，用于對微升汗液進行連續捕獲和光學或電化學分析［75-78］。上述研究通過模擬計算和一系列科學驗證實驗深入探究了體表汗液生成動力學，集成微流控芯片裝置與柔性傳感電極，實現了汗液中多種電解質（氫離子、鈉離子、鉀離子、氯離子）的檢測，并為汗液分泌速率與汗液中各種生物標記物的含量變化關系的研究提供了可選擇的技術手段。該團隊提出的多功能微流控傳感裝置（圖3D），通過比色法進行體表汗液中代謝小分子葡萄糖與乳酸的檢測，引入免疫傳感方法用于汗液中皮質醇的檢測，同時利用電化學阻抗法監測汗液的生成速率［78］。該方法通過光學和電學分析方法成功用于志愿者的汗液中葡萄糖、抗壞血酸、皮質醇、汗液生成速率的實時監測。但該團隊提出的汗液微流控傳感裝置大多采用比色法檢測汗液中的電解質和小分子。與光學分析法相比，電化學方法具有更簡單、快速、靈敏的特點，因此發展集成電分析方法與微流控技術的可穿戴電化學傳感器件是非常有意義的。不僅如此，傳統的微流控芯片由疏水性聚二甲基硅烷（PDMS）制備，主要采用汗腺分泌并傳輸汗液到皮膚表面時產生的壓力驅動汗液進入微流控通道，但該方法要求微流控芯片無縫連接皮膚，且要求裝置具有高密閉性［77-79］。這大大增加了產品的制備成本和制備工藝的復雜程度。針對以上挑戰，東南大學Liu等［80］利用超親水滌綸線設計并提出了具有親水性微通道的微流控汗液傳感裝置，通過毛細效應驅動體表汗液沿著微通道快速流入傳感區域，實現了汗液中鈉離子的原位在體檢測（圖3E）。

圖3 可穿戴汗液收集裝置Fig．3 Wearable sweat-collecting devices

1.4.1.3 基于仿生技術汗液收集裝置仿生學是一種對生物個體或系統的結構和功能特征進行提取、研究、模仿、學習并重構的現代技術［81］。通過仿生技術制得的材料具有與生物體相似的結構和功能，被廣泛用于醫療、智能穿戴、機器人等領域［82-88］。根據目前國內外的仿生技術研究現狀和應用范圍，研究者將仿生技術分為以下類型：①結構仿生：通過對生物個體或組織的研究學習，構建類生物組織結構的技術產品；②功能仿生：通過學習、研究、模仿并重構具有與相應生物體的結構與功能相仿的技術產品；③材料仿生：研制與開發模擬生物特征的仿生材料如電子皮膚、仿生組織或器官；④力學仿生：通過研究并模擬具有人體靜態特征結構的仿生產品；⑤控制仿生：主要分為低級神經元仿生學、先進的神經元仿生學和進化機制的神經元仿生學。

目前，研究者除了模擬各種生物體的多尺度表面形態，還致力于將仿生技術產品集成到智能設備和系統，促進智能可穿戴電子器件、智能生物電子學［89-90］、納米/微米結構機器和機器人技術［86］、電子皮膚等領域快速發展［91-92］。仿生-生物電子系統可以強力附著在人體內器官或組織和體外皮膚表面，具有良好的柔韌性、生物相容性、粘附性，被廣泛應用于可穿戴生物電子領域［93-94］。為實現實時連續的人體健康監測，可穿戴傳感裝置不僅需要與皮膚保持穩定且牢固粘附，而且要能夠捕獲各種生物液體（如汗水、唾液、眼淚和血液），以便對其中的生理信息進行定量和動態監測［95-97］。因此，為實現這種可穿戴傳感器件的更高功能，需要發展可逆使用型、用戶友好型和穩健粘附型的創新性的可穿戴電子器件。Baik等［98］受雄性潛水甲蟲剛毛中吸力柱塞的啟發，提出了一種創新性的設計，即一種智能、一體化、柔性的仿生活塞，可隨時捕獲人類皮膚表面的汗液，并用于汗液pH值的快速準確分析（圖3F）。該方法在干/濕條件下建立了高度穩健、可重復和多向的粘附性，且在仿生活塞結構中引入pH響應水凝膠實現了汗液收集與監測的一體化。與以上仿生原理相同，Son等［99］受仙人掌-針葉的結構功能啟發，發展了具有分層微結構/納米結構的超親水-超疏水楔形通道的汗液收集貼片，可以有效地收集汗液，并快速和連續監測汗液中的葡萄糖、乳酸（圖3G）。該貼片利用超疏水/超親水表面材料與仿生微納米結構的協同作用，產生單向拉普拉斯壓力，能自發地將汗液輸送到感測區域，表現出卓越的吸汗效率和汗液傳輸速率。

2 可穿戴電化學傳感器件的應用

2.1 汗液中生物標記物監測

美國食品與藥物監管局（FDA）同意將可穿戴傳感器用于生物物理信號的監測，但因為可穿戴傳感設備無法直接獲得足夠量的生物標記物，其對生物化學行為的監測存在挑戰［100］。最早提出的可穿戴式葡萄糖或激素傳感器主要利用將微針植入皮下的方式收集待測樣品并完成檢測，也有一些新興的設備通過插入皮膚細絲收集液體［101-102］。隨著可穿戴傳感技術的進步，發展無創的生物液體中化學物質檢測技術是一種很有前途的替代方法。其中，汗液作為一種典型的、其分泌遍布體表的生理液體，含有許多與細胞健康和器官功能有關的指標（如電解質）、免疫系統（細胞因子）和藥物相互作用（代謝物）相關的分子［103-104］。汗液中氯離子水平是臨床囊性纖維病患者的檢測指標［105］，鈉離子、鉀離子是人體代謝與電解質平衡的重要生理參數［106-107］。已有研究表明，汗液中葡萄糖含量與血液中葡萄糖含量水平變化具有正相關關系［108］，汗液中乳酸含量可作為運動員體能大小的衡量指標之一［109-110］。目前，可穿戴汗液傳感器的發展已取得顯著成果，與微流控技術、生物仿生技術的結合進一步提高了可穿戴汗液傳感器的應用范圍。

2.1.1 代謝物

汗液中的代謝小分子主要包括葡萄糖、乳酸、酒精等小分子物質。汗液中的疾病標志物含量與其在血液中的水平具有正相關性［5-6］。

乳酸主要為糖的無氧酵解產物。人體劇烈運動后造成乳酸堆積引起代謝性酸中毒，即為乳酸酸中毒；嬰兒腹瀉、缺氧、大出血、酒精中毒等情況下也會出現乳酸酸中毒。臨床出現的乳酸酸中毒的病因主要分為以下幾種：休克、糖尿病、雙胍類藥物、感染、肝臟疾病、缺氧等［111］。乳酸酸中毒的臨床癥狀為血壓降低、呼吸深而快、腹痛、嘔吐等，嚴重者會出現昏迷以致死亡［112-113］。已有的可穿戴汗液乳酸傳感器主要分為基于乳酸脫氫酶和乳酸氧化酶的乳酸傳感器。Jia等［68］提出一系列紋身型可穿戴電化學乳酸傳感器用于體表汗液中乳酸的檢測（圖4A）。該方法制備了乳酸氧化酶包裹的普魯士藍修飾的絲網印刷電極，對乳酸檢測的濃度最高達到20 mmol/L，并實現了運動過程中乳酸水平的動態監測。但由于乳酸氧化酶的抗噪性差、價格昂貴，研究者逐漸轉向基于乳酸脫氫酶的可穿戴乳酸傳感器的研究。Pilas等［114］提出基于乳酸脫氫酶的可穿戴電化學乳酸傳感器。通過將乳酸脫氫酶和共反應試劑（氧化性輔酶I和［Fe（CN）］3-6）包裹到氧化石墨烯修飾的絲網印刷電極表面，制備了具有低施加電位、免試劑加入的電化學乳酸檢測技術。功耗大、電池續航時間短等問題一直是可穿戴電化學傳感領域中待解決的問題。人體汗液中生物燃料電池產生的能量足以激活作為微電子設備模型的電子表。Koushanpour等［115］針對可穿戴傳感器件中電池續航能力差的問題發展了使用乳酸作為可氧化燃料的可穿戴生物催化電極。該方法提出陽極在氧化性輔酶I存在下乳酸脫氫酶催化氧化乳酸反應產生還原性輔酶I，與陰極在氧氣存在下乳酸氧化酶催化氧化乳酸產生過氧化氫的生物燃料電池。重要的是，陰極和陽極反應是獨立的，反應產物不會在電極上交叉反應，從而允許生物燃料電池在無膜的情況下運行，為原位在體汗液檢測提供了可選擇的技術支持。

圖4 可穿戴代謝分子傳感器Fig．4 Wearable metabolic sensors

葡萄糖是通過糖原異生或糖原分解產生，其在血液中的含量是糖尿病診斷的重要指標［116］。糖尿病是發病率最高的現代生活疾病之一，是導致全球死亡率增加的原因之一［117-119］。每日飯前飯后的血糖監測對于糖尿病患者的管理與治療至關重要［120］。目前大多數糖尿病患者采用檢測手指末梢血中葡萄糖含量，進行日常疾病管理，但這種有創的治療方法降低了患者的依從性，而且存在外部細菌感染的風險。無創、連續的血糖監測方法（CGM）提供了葡萄糖水平和含量的實時動態變化，從而提高了糖尿病患者的治療質量。研究者為實現這一目標已經取得了顯著成果。

雖然葡萄糖從血液到汗液的分配途徑尚未得到明確的驗證，但汗液中葡萄糖濃度已被證明與血糖濃度具有可靠、良好的相關性［121-122］。但由于汗液中的葡萄糖濃度較低（約為血糖濃度的1/100倍），監測汗液中的葡萄糖具有挑戰性，需要高靈敏的傳感系統，特別是在低血糖或皮膚葡萄糖殘留污染的情況下汗液中葡萄糖的檢測。貼片式可穿戴電化學傳感體系用于汗液中葡萄糖檢測的研究已取得進展。特別值得一提的是，Kim團隊發展了一系列基于柔性材料的可穿戴電化學傳感器件用于體表汗液中電生理信號的準確測量［8，123-127］。在最初的工作中，該團隊通過化學氣相沉積（CVD）工藝合成了高質量、大面積的石墨烯，構成了一種非常有用的新型透明、可伸縮變形的電子材料。石墨烯因具有可伸縮性、高載流子遷移率、超薄的形狀因子和生物相容性，表現出優異的力學、電學和光學性能，并被廣泛應用于消費者和醫療保健領域［128-129］。這種體表石墨烯摻雜的設備裝置，僅可在汗液收集區完成汗液中葡萄糖和pH值的原位檢測，進一步結合生物可吸收、溫度響應的微針調控經皮給藥過程（圖4B），使糖尿病患者的實時在體檢測與即時治療成為可能［130］。

酒精消費是全社會乃至全人類的主要消費內容之一。但酒精濫用對個人健康、交通安全及醫療保健等均具有惡劣的影響［131-132］。目前血液酒精濃度的檢測方法主要分為兩種：①侵入性采血檢測法，主要用于臨床癥狀-酒精中毒測量；②便攜式呼吸分析儀，通過應用亨利定律測量呼吸酒精濃度（BrAC）間接估計血液酒精濃度，主要用于現場酒精測量［133］。但以上方法均不適用于實時連續酒精檢測。因此，為規范個人飲酒及促進醫療保健和臨床治療的發展，提供一種便攜、實時連續、準確和穩健的酒精檢測方法勢在必行。目前集成可穿戴傳感技術與電化學檢測方法發展的無創、可穿戴電化學乙醇傳感器吸引了眾多研究者的興趣。

汗液中酒精濃度與同時發生的血液酒精濃度密切相關，因此汗液中酒精濃度的監測至關重要。Gamella等［134］集成毛果蕓香堿-經皮傳感系統與電化學乙醇生物傳感器制備得到可穿戴乙醇傳感裝置，通過計時電流法檢測汗液中乙醇的濃度，并建立了汗液中酒精水平與相同時間下血液中酒精水平的相關關系。該方法對40名志愿者的血液酒精濃度分析結果與氣相色譜測定結果無顯著差異。Kim等［135］集成毛果蕓香堿-經皮電滲流誘導汗液收集模塊、可穿戴乙醇電化學傳感模塊、信號收集、處理與讀出模塊、藍牙模塊、移動終端模塊，提出了一種可穿戴的臨時紋身生物傳感器系統用于體表汗液中酒精的檢測（圖4C）。通過經皮電滲給藥方法誘導汗液分泌，當汗液浸濕傳感界面，利用計時電流法測試得到汗液中的酒精信號，通過信號收集、處理與傳輸模塊將以上生物化學信號轉化為電信號，進一步經過無線藍牙模塊將數據傳輸到移動終端設備，最后通過用戶友好型APP將以上信號轉化處理得到可視化的數字信號。該方法使用的所有電極均在可穿戴的臨時紋身紙上通過絲網印刷技術制成，制作簡單、成本低廉，初步測量并比較了人體受試者在攝入酒精飲料前后產生的汗液中酒精含量變化。雖然檢測血液中的酒精含量是最快速、準確的方法，但因沸點低、易揮發，酒精的快速、靈敏、高選擇性檢測存在挑戰。乙基葡醛酸乙酯（EtG）是一種非氧化性乙醇直接代謝產物，通常在少量飲酒后的24 h左右和大量飲酒后的2、4 d內均能檢測出EtG，可作為一種重要的乙醇生化標志物。Selvam等［136］以金和氧化鋅為電極敏感元件，提出一種可穿戴電化學免疫傳感器用于體表汗液中EtG的檢測（圖4D）。該方法通過電化學阻抗法檢測汗液中EtG的含量，為生物液體中酒精的檢測提供了可選擇的技術支持。

2.1.2 電解質

電解質對一些關鍵的物理化學功能至關重要，如活性膜運輸、水合作用、滲透平衡、神經傳導、肌肉激活等［75，77］。在極端情況下，電解質失衡可導致昏迷、癲癇發作和心臟驟停等癥狀。因此，電解質是汗液分析研究中最廣泛的靶向生物標志物。基于電位法檢測的鈉、鉀、鈣、銨和水合氫離子傳感器可通過直接在電極表面修飾相對應的離子選擇性膜制備［6］，主要包括選擇性離子載體和增塑劑。前者用于提高相對應離子選擇電極的選擇性，后者主要增強離子選擇電極的穩定性。通常情況下選擇飽和氯化鈉的聚乙烯醇縮丁醛（PVB）修飾的Ag/AgCl電極作為參比電極［77］。可穿戴式鈉傳感器的代表性示例如圖5A所示，該方法集成鈉離子傳感、用于信號收集與處理的電路板模塊、藍牙模塊，通過檢測汗液中鈉離子證明了該方法的實用性（圖5B）［137］。圖5C顯示，該方法集成鈣離子傳感器與pH傳感器，可用電位法同時檢測汗液中的鈣和pH值［138］。通過比較體表傳感器數據和非原位汗液分析結果（pH計和電感耦合等離子體質譜儀），揭示了鈣離子傳感器與pH傳感器精確測量鈣離子和氫離子的能力（圖5D）。近期，作者［139］也提出一種可穿戴汗液傳感器件，主要用于汗液中鈉離子、鉀離子、氫離子、葡萄糖和乳酸的同時檢測。該工作集成汗液采集與定向傳輸模塊、電化學傳感陣列模塊、電路采集與無線藍牙模塊和裝載用戶友好型APP的智能手機，提出一種可穿戴汗液電化學傳感裝置，手機APP通過無線藍牙連接并遠程控制電路采集模塊，實現了體表汗液多生理參數的同時檢測（圖5E）。

圖5 可穿戴電解質傳感器Fig．5 Wearable electrolytic sensors

囊性纖維化是一種影響肺部和消化系統的遺傳慢性疾病。離子電滲法提取的汗液中氯化物水平目前被認為是篩查囊性纖維化疾病（CF）的金標準［140］。Emaminejada等［141］設計了一個電化學增強的、可編程的離子導入界面，可實現在不引起患者不適的前提下，周期性誘導汗液分泌以提供足夠的、滿足分析需求的汗液量，結合可穿戴電化學傳感平臺實現了汗液中葡萄糖、鈉離子和氯離子的原位實時監測。

越來越多的研究者可以捕捉并測量汗液中的電解質、乳酸、葡萄糖、酒精、pH值甚至重金屬。通過定量分析汗液中的蛋白質和激素水平可進一步提高可穿戴汗液傳感器的適用性。盡管如此，傳感器仍需在保證汗液受到蒸發流失、污染和降解的前提下收集和分析汗液，因此還需要新的化學測試和分析方法用于汗液中多種生理信息的檢測［142］。

2.2 體內神經化學測量

目前，與腦、心臟、年齡有關疾病（心血管疾病、帕金森疾病、阿爾茲海默癥等）的發病率明顯增高，并呈現早齡化趨勢［143-145］。生物電子信號對神經活動的調節是預防、治療和管理這些疾病的有力工具，例如，刺激神經活動的電子設備對治療帕金森病、癲癇、慢性疼痛、聽力喪失和癱瘓等疾病有效［146］。植入性生物電子設備通過選擇性地刺激所需的神經目標為臨床治療提供準確、可靠的信息。然而，侵入性植入物伴隨著額外的風險，如可能導致人體產生慢性炎癥等并發癥，進一步降低設備的功能甚至失效。為降低侵入性設備的體內治療風險，可將微米或毫米級生物電子植入物經皮導管以微創的方式放置到作為神經-血管束的伴隨神經，即血管系統，實現深部組織內血管神經調節治療［147-149］。

為提高體內神經調節治療的時效性和精準度，發展集生物電化學信號與生物電物理信號于一體的檢測方法，可以促進人們對神經相關疾病的深入了解與治療。多巴胺主要產生于腦腹側被蓋區（VTA）和黑質致密部（SNc），與人體運動、成癮、記憶、情緒等密切相關［150-154］。當植入性生物電子設備通過電、磁等物理方式刺激體內組織或細胞發生神經活動時，神經細胞會分泌化學反饋物質，多巴胺是其中的一種神經遞質。傳統的多巴胺檢測方法主要通過碳纖維電極氧化還原反應以監測其釋放過程［155］，但碳纖維電極在發生形變或扭曲情況下會產生不穩定的電信號，而且在體內不能被降解。發展柔性、輕便、微型、親膚、可生物降解的可穿戴植入性電子器件用于腦神經、心血管疾病的治療與管理受到越來越多研究者的關注。集成柔性材料、電化學傳感、無線電子技術發展可穿戴、植入性、生物可降解的電子器件，用于生物化學信號檢測是一門新興的、多學科交叉發展的研究領域。Yang等［149］研制一種無線的、生物可降解的生物電化學信號檢測系統，通過將電子器件完全植入腦深層區域，實現了神經化學信使和外周神經生理信號的同時檢測。通過制備異質結結構的二維二硫化鉬@鐵納米粒子修飾電極實現了腦深處神經遞質多巴胺的檢測。該方法有望用于神經外科手術后一段時間內可能發生的術后并發癥的評估與治療。

2.3 POCT檢測

POCT是可以滿足在事件發生位置附近快速分析檢測的技術。POCT因具有便攜、檢測快速、價格低廉、操作簡單、用戶友好等優勢，被廣泛用于食品安全、藥物分析、疾病診斷、環境監測及公共應急響應等領域［156］。該方法無需大型儀器設備也能承擔實驗室職能，滿足資源匱乏地區的疾病快速診斷與預防需求。近年來，隨著生物電子與傳感技術領域的快速發展，研究者集成POCT、可穿戴生物傳感技術、智能電子器件與無線通信技術發展了一系列藥物分子、DNA、疾病標記物的POCT新方法。

電化學分析方法具有成本低、操作簡單、選擇性好、靈敏度高等特點，非常適合構建可穿戴電化學傳感器件，并應用于POCT領域。Güder等［157］報道一種有效、簡單、廉價的呼吸監測傳感器。該傳感器通過檢測紙上吸附的水分與吸入空氣和呼出空氣的瞬態差異來測量人的呼吸速率。該傳感器由一張帶有數字打印石墨電極的紙構成，將其集成在一個柔性紡織程序口罩內（通常用于醫院）。通過將功能化的口罩、信號處理與傳輸裝置和電源連接，利用無線藍牙將采集的數據通過藍牙模塊輸送到移動終端設備，進一步通過互聯網上傳到云端，繼而建立大數據庫為個性化醫療發展提供技術支持。為拓寬POCT方法在生物分子檢測中的應用，Alafeef等［158］集成信號處理與輸出裝置與石墨烯修飾的紙基電化學生物傳感技術，發展了一種快速、準確、高選擇性和超靈敏的分析方法，檢測嚴重的急性呼吸系統綜合征冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）的遺傳物質。用48個臨床樣本，通過與美國FDA批準的對SARS-CoV-2遺傳物質的金標準診斷方法（LabGun COVID-19 RT-PCR診斷試劑盒）檢測結果比較，驗證了傳感器芯片鑒別新型冠狀病毒疾病2019（COVID-19）陽性樣本和陰性樣本的能力。該方法可在5 min內完成SARS-CoV-2的快速、靈敏檢測。為取代傳統的固態電池，Sun等［159］基于可伸縮生物燃料電池發展了一種簡便、成本低、用戶友好的可穿戴電化學抗壞血酸傳感設備。該方法可直接檢測0．2 μL的無稀釋血清，實現對壞血病的即時分析和準確診斷。

3 總結與展望

可穿戴電化學傳感器件是集成電化學方法、可穿戴傳感技術、電子信息技術與無線通信技術于一體，可穿戴在皮膚表面或植入體內的集成裝置。近年來，隨著材料科學、微納米加工技術、電子通信技術等學科領域的交叉與合作，可穿戴電化學傳感器件被廣泛應用于藥物分析、環境監測、疾病診斷與醫療保健等領域。本文主要針對可穿戴電化學傳感器件的研制和應用，概括了其設計思路、組成部分和各組成部件在可穿戴傳感裝置中的位置與功能，總結了可穿戴電化學傳感器件在體表汗液中生理標記物的收集和檢測、體內神經化學測量及POCT中的應用。

可穿戴電化學傳感器件通過柔性印刷電路板及無線藍牙裝置，將采集的信號傳輸到移動終端，并由互聯網上傳到云端形成大數據，以便醫護人員可遠程監控患者的身體狀態，通過收集和分析患者的生理信號變化給出個性化治療方案。可穿戴電化學傳感器件因具有便攜、小型化、生物相容性等優點，被穿戴到皮膚表面用于生理液體如汗液、尿液、唾液、淚液中生理相關物質的檢測。汗液遍布全身，含有豐富多樣的與人體生命活動息息相關的化學物質，如葡萄糖、乳酸、酒精、鈉離子、鉀離子、氫離子等，而且其無創收集方式不會產生其它病毒或細菌感染，因此該類器件的發展受到越來越多的關注。

雖然汗液可穿戴電化學傳感器件的研制已取得重要進展，目前該器件的發展仍有如下挑戰：（1）檢測準確性受汗液分泌速率慢、汗液蒸發流失、新舊汗液交叉覆蓋、皮膚表面的一些化學物質（如護膚品、身體乳）的污染影響；（2）器件的靈敏度與精準度不足，難以滿足比血液中含量低近3個數量級的疾病標記物的檢測需求；（3）穿戴舒適度有待改善，需要發展新的柔性材料，降低集成電路板和供電電池的體積，提高材料的伸縮性和柔韌性；（4）功耗大、電池壽命短；（5）傳感界面的穩定性需提高。為解決這些問題，將親水性材料、微流控系統、仿生技術引入可穿戴電化學傳感器，通過降低汗液蒸發流失、新舊汗液交叉感染等提高傳感器的準確性；用水凝膠、殼聚糖、多壁碳納米管等生物相容性材料負載生物酶，通過增強和保護酶催化活性，確保傳感器的穩定性；用仿生皮膚材料作為基底材料，發展用戶友好型、無縫連接皮膚的電子皮膚器件。

神經系統疾病的高度動態特性限制了目前腦深部電刺激系統（DBS）的應用。即不能通過監測相關神經化學物質的動態變化，直接提供疾病狀態信息，再根據分析結果調節神經刺激參數。個體生理條件的變化和患者間的差異需要個性化、時效性的神經調節與治療。發展顛覆性的DBS系統是刺激療法在臨床應用的重要機遇。植入型可穿戴電化學傳感器件用于心血管和腦神經疾病的診斷與治療領域，進一步促進了神經化學測量和神經調節系統的進步。因此，發展新興的設備和應用程序，跟蹤監測神經遞質的釋放和濃度變化，為了解這些神經遞質在神經調節系統中的角色和作用機制提供了技術支持。

通過設計簡單的信號讀出體系，研究者已將可穿戴電化學傳感器件用于POCT檢測，但在復雜實際樣品測定裝置的商品化方面仍存在挑戰，這也是可穿戴電化學傳感器件POCT應用的一個重要發展方向。需要針對POCT現場采樣、靈敏檢測和快速信號輸出的實際需求，優化可穿戴電化學傳感器件的結構設計，發展目標物收集與檢測一體化技術，提高POCT的選擇性、特異性，同時縮減可穿戴電化學傳感器件的制備成本。