托珠單抗治療大動脈炎不良反應的臨床分析

王莉莎 徐 鋅 曲建昌 梁艷玲 趙紅玉 王 彤

中國人民解放軍第305 醫院內分泌風濕免疫科，北京 100039

大動脈炎（Takayasu’s arteritis，TA）是一種主要累及大動脈及其分支的慢性系統性血管炎，包括頸總動脈、鎖骨下動脈、肺動脈和冠狀動脈、腎動脈等，引起管壁增厚、管腔狹窄或閉塞和動脈瘤的形成。TA 的治療多以糖皮質激素為主，但糖皮質激素減量或停用時病情易出現復發，而傳統免疫抑制劑（如環磷酰胺、甲氨蝶呤）治療對于年輕女性生殖毒性的影響使其不能成為理想的治療方案。多項研究發現，白細胞介素（interleukin，IL）-6 在大動脈炎的發病及疾病活動中呈正相關。托珠單抗（tocilizumab，TCZ）是一種人源性IL-6 受體（IL-6R）抗體，為類風濕關節炎的治療帶來了確切的療效，且為難治性大動脈炎的治療帶來了新的選擇。新的治療選擇在帶來療效的同時仍應警惕不良反應的發生，本研究旨在探討托珠單抗的臨床療效及不良反應情況，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取自2014 年6 月至2020 年12 月于中國人民解放軍第305 醫院內分泌風濕免疫科門診治療的13例大動脈炎活動期患者，女12 例，男1 例，年齡17～37 歲，平均（24.30±5.75）歲，病程1～10 年，平均（3.84±2.67）年。納入標準：①滿足ACR1990 年制定美國風濕病學學會TA 的分類標準，血管超聲和CTA 檢查符合典型的大動脈炎血管受累的表現。②均曾應用大劑量糖皮質激素聯合免疫抑制劑（如來氟米特、環磷酰胺、環孢素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等）治療，或因激素減量后出現疾病活動，或因藥物不良反應等換用了托珠單抗治療。排除標準：①急性或慢性活動性感染者；②心力衰竭者；③伴有其他自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等者；④妊娠期、哺乳期及近期計劃受孕的女性者；⑤有腫瘤或結核病史（結核T-Spot 試驗陽性或影像學陽性）者；⑥白細胞計數減少、嚴重肝腎功能不良者。本研究經中國人民解放軍第305醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2015 倫理第2號），且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

托珠單抗注射液每4 周給藥1 次，靜脈滴注，每次靜滴時間持續1h 以上，2 例患者每次4mg/kg，11 例患者每次8mg/kg，托珠單抗（雅美羅，日本羅氏制藥批號B2117B02）治療3～7 次。

1.3 觀察指標

觀察治療前后基線期、第4、8、12 周患者血常規、谷丙轉氨酶（liver transaminase）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactiveprotein，hs-CRP）及血管超聲進展情況，根據患者疾病改善情況對是否繼續進行托珠單抗治療進行評估，并記錄不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 療效評價

用來評價大動脈炎治療療效的指標主要是ESR、hs-CRP 等炎性指標，因此，在TCZ 治療第4、8、12 周化驗了患者的ESR、hs-CRP，12 周復查血管超聲、記錄患者頭暈、頭痛癥狀、血壓均較基線期有不同程度的改善，對基線期及治療后12 周炎癥指標進行分析，差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 TCZ 治療12 周前后炎性指標變化（）

2.2 不良反應

1 例患者輸注TCZ（8mg/kg）第1 次后1 周出現白細胞、粒細胞減少，谷丙轉氨酶輕度升高，予保肝、升白胺治療后繼續第二次、第三輸注，患者白細胞恢復正常，粒細胞輕度降低，谷丙轉氨酶繼續升高。另1 例患者在第一次輸注TCZ（8mg/kg）后第4 天出現蕁麻疹樣皮疹，程度較輕；第2 次輸注后皮疹加重為全身性斑丘疹，口服氯雷他定片后緩解。第3 例患者在第一次輸注TCZ（8mg/kg）后第3～4 天出現頸部疼痛，疼痛呈持續性，較劇烈，夜間可影響睡眠，需口服非甾體類抗炎藥物對癥治療后疼痛才可緩解，持續約3d 后緩解，不影響下一次輸注。第二次輸注后出現腹部疼痛，為間斷性，在第2 次輸注后第3 天出現，持續約3d 左右緩解，未用非甾體類抗炎藥物對癥治療。

上述3 例患者最短隨訪6 個月，最長隨訪4 年，患者的疾病活動度監測包括血常規、谷丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、谷草氨酰胺轉肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、ESR和hs-CRP、治療前后血管超聲（3 個月至半年1 次）。3 例患者用TCZ 治療3 次后ESR、hs-CRP 均很快降至正常范圍。

3 例患者中1 例在第3 次輸注后因轉氨酶持續升高而停用了TCZ 治療。1 例患者蕁麻疹經抗過敏治療后好轉，第2 次、第3 次用藥無不適癥狀。1 例頸部疼痛緩解后在第2 次輸注后第3 天出現輕度腹痛，自行緩解，第3 次輸注后無不良反應，此后完成7次TCZ 輸注而停用，未再次出現頸部疼痛及腹痛。隨訪3 年后停用激素和嗎替麥考酚酯，繼續隨訪1年患者炎性反應指標及血管超聲均在正常范圍。

3 討論

大動脈炎是主要累及生育期女性的一類血管炎，目前治療尚無統一標準。激素是最常用的藥物，但激素單藥治療有效性不到50%，且長期應用激素治療也會帶來諸多嚴重不良反應，包括白內障、感染、糖尿病、股骨頭缺血性壞死等，且高達50%～80%的患者在激素減量過程中出現復發。環磷酰胺聯合激素治療雖然能有效抑制疾病的發展，但環磷酰胺的生殖毒性及藥物累積量依賴的不良反應，限制了環磷酰胺的應用。近年來托珠單抗在早期和難治性類風濕關節炎的治療中均取得了明顯的療效。多項研究證實，大動脈炎患者血清中IL-6 水平明顯高于健康對照。多項臨床研究也表明，托珠單抗能夠有效治療大動脈炎。本研究也證實了托珠單抗在大動脈炎治療中的療效，患者的血管超聲持續無明顯進展，且炎癥指標具有統計學意義的下降，患者的臨床癥狀基本完全緩解。在取得顯著臨床療效的同時，其帶來的不良反應也越來越受到臨床工作者的關注。托珠單抗常見的不良反應主要有皮膚、軟組織感染、肝損傷、高膽固醇血癥、嗜中性粒細胞減少及過敏反應，少數病例還可以出現疼痛反應。

本文中報道中1 例患者應用托珠單抗后出現肝功能損害，托珠單抗引起肝損害的機制尚不清楚，可能與其抑制IL-6 信號通路有關。IL-6 可參與肝細胞的修復和再生，當托珠單抗與其他肝毒性藥物如甲氨蝶呤、來氟米特聯用時，肝臟不良反應發生頻率和程度會增加。有研究顯示，約10%～40%的患者在接受托珠單抗治療過程中會出現血清氨基轉移酶水平的升高。血清ALT 升高一般可達正常上線的1～3 倍，在下一次輸注前開始逐漸降低，有些情況下1%～2%患者的ALT 可升高到正常上限的5 倍以上，需立即停藥。而ALT 的升高與藥物劑量有一定的關系，但在某些特殊情況下，可出現肝衰竭和肝萎縮，需要肝移植甚至造成死亡。有報道TA 患者在接受8mg/kg 托珠單抗治療3 個月后出現嚴重肝炎，停藥10 周后肝酶恢復正常，再次輸注1 周后出現進展性黃疸，診斷為急性肝炎，病理結果為肝細胞球囊樣變性，局灶性膽汁淤積和肝細胞壞死。本文出現肝損傷的患者應用劑量也是 8mg/kg，而應用4mg/kg 輸注的患者未發現肝酶異常。因此，TCZ 應用期間應重視肝酶指標的復查，必要時減少用藥劑量，有可能避免肝損傷的發生。

在托珠單抗治療TA 的報道中，可出現短暫的中性粒細胞減少的副作用，多發生在用藥后8 周內，而本研究中第1 例患者除出現谷丙轉氨酶異常外，還伴有白細胞、粒細胞減少。發生在第1 次輸注后1 周，第2 次及第3 次輸注后復查白細胞及粒細胞均在正常范圍，印證了托珠單抗引起粒細胞減少的短暫性病程，該患者在第3 次用藥后持續肝酶異常而停藥。

第2 例患者在托珠單抗輸注后第4 天出現蕁麻疹樣皮疹，考慮為該藥引起的過敏反應。有研究顯示，接受托珠單抗治療的患者中大約0.8%～2.0%會出現托珠單抗抗體，并逐漸出現中和性抗體，一般在第2 次至第4 次靜脈輸注時出現，與劑量無關，甚至有因過敏反應導致死亡的報道。因此，建議在應用托珠單抗時出現全身紅斑、皮疹和蕁麻疹時應立即停藥，當患者出現嚴重超敏或過敏反應時，應停藥并禁止再次使用。該患者輸注2 次后應用抗組胺類藥物治療后迅速緩解，間隔1 個月后完成第3次輸注，僅出現輕度皮膚瘙癢，未再次出現蕁麻疹或斑丘疹，復查各項指標仍在正常范圍。

第3 例患者為左鎖骨下動脈、雙腎動脈受累，經過激素和免疫抑制劑治療后病情得到控制，但激素減量過程中仍有炎性反應指標升高，加用托珠單抗治療，在用藥前無頸部、腹部疼痛不適癥狀。應用TCZ 后出現頸部疼痛，而頸部疼痛可能是大動脈炎活動的臨床癥狀，多是由于受累動脈的炎性反應活動導致局部產生相應的癥狀，且疼痛會逐漸減輕。該患者在用藥前無類似癥狀，且受累動脈為左鎖骨下動脈，疼痛部位不符合大動脈炎活動所致，因此，認為該頸部疼痛是輸注TCZ，而非大動脈炎活動引起。在RA 患者的治療中，也有類似報道。Uda 等發現在接受TCZ 治療的79 例RA 患者中，有36.7%的患者出現了TCZ 輸注后的關節疼痛，而新出現的關節疼痛與常見的類風濕關節炎的受累部位，關節表現等均不同，將其命名為“非風濕性關節痛”。

經典信號通路中，IL-6 與膜結合IL-6 受體結合后經由信號受體蛋白gp130 發揮抗炎作用。只有少數細胞表達膜結合IL-6 受體，而所有細胞表面都表達gp130，但僅表達gp130 的細胞是不能單獨對IL-6 產生應答，它們只能對IL-6 與天然可溶性IL-6受體結合的復合物產生應答。IL-6 的再生和抗炎作用是通過經典信號通路產生的，而致炎作用是通過可溶性受體信號通路產生。TCZ 是以劑量依賴的模式與可溶性IL-6 受體結合，當其血藥濃度達到4mg/ml 時競爭性抑制IL-6 與可溶性受體結合，從而阻斷了促炎的反式通路，發揮抗炎作用。在最初幾次輸注時，TCZ 的血藥濃度未達到穩定的治療水平，致使IL-6 可以繼續通過其與可溶性受體結合發揮致炎作用，甚至可通過復雜的細胞因子信號通路導致細胞因子失衡，IL-6 水平進一步升高，從而誘導疼痛反應的發生，這也就能解釋該例患者的疼痛發生在最初2 次的輸注過程中，而在此后未再次發生。在RA 治療中發生的“非風濕性疼痛”的患者其血清IL-6 水平顯著高于未發生疼痛的患者組也證實了這一觀點。

本文在治療大動脈患者的過程中觀察到了TCZ對大動脈炎患者的確切治療效果及發生的少見不良反應，為大動脈炎的治療提供了新的選擇方向，為多數年輕患者提供除了激素和免疫抑制劑以外的選項。我們總結的病例數有限，今后仍需擴大病例數及深入基礎研究來探討其可能機制。