代謝綜合征及泌乳素對慢性精神分裂癥患者骨密度的影響

薛豐豐 陳致宇

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 杭州市第七人民醫(yī)院精神科，浙江杭州 310013

精神分裂癥是慢性精神疾病之一，致殘率高。近年來，隨著治療理念的不斷變化，臨床醫(yī)生不僅關(guān)注精神分裂癥患者的精神癥狀，患者軀體健康狀況也越發(fā)受到重視。體重增加、高血壓、高血糖、高脂血癥等均是長期使用抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)。多項研究表明，慢性精神分裂癥患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險明顯高于普通人群。本研究旨在探討代謝綜合征及泌乳素對慢性精神分裂癥患者骨密度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 至12 月杭州市第七人民醫(yī)院住院＞5 年的156 例慢性精神分裂癥患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《ICD-10 精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②規(guī)律服用1～2種抗精神病藥物治療≥5 年，且病情穩(wěn)定。③年齡18～75 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有除精神分裂癥外其他精神障礙患者。②伴有心、肝、腎等嚴(yán)重軀體疾病患者。③患有影響骨代謝的疾病，如骨關(guān)節(jié)疾病、骨腫瘤、甲狀腺及甲狀旁腺疾病等。④近1 年無骨折病史者。⑤未服用影響骨代謝藥物，如維生素D。⑥嚴(yán)重營養(yǎng)不良及長期臥床患者。本研究通過杭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號：2022032），所有研究對象或其監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）按照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2017 年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男≥90cm，女≥85cm。②空腹血糖≥6.1mmol/L和（或）糖負(fù)荷后2h 血糖≥7.8mmol/L，和（或）已確診糖尿病。③高血壓。④血脂水平紊亂：（triglyceride，TG）≥1.7mmol/L，和（或）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）-C＜1.04mmol/L。將研究對象中符合3 條或3 條以上的患者診斷為MS。

（2）HPRL（hyperprolactinemia）診斷標(biāo)準(zhǔn)：女性血清（prolactin，PRL）＞25ng/ml，男性血清PRL≥20ng/ml。若將研究對象中PRL 水平滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)則診斷為HPRL。

（3）將既不滿足MR 診斷標(biāo)準(zhǔn)又不滿足HPRL診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為對照組，將僅滿足HPRL 診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為HPRL 組，將僅滿足MR 診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為MS 組，將同時滿足MS 和HPRL 診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者歸為MS-HPRL 組。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 采用自制一般資料調(diào)查表收集慢性精神分裂癥患者一般資料，包括性別、年齡、腰圍、身高、體重、BMI、血壓、既往史等。患者空腹?fàn)顟B(tài)（禁食8～12h）下免冠、單衣、拖鞋測量身高、體重，并記錄。按BMI 計算公式：BMI=體重/身高的平方（kg/m2）計算BMI。用皮尺在沿患者第12 肋下緣和髂嵴最高點連線的中點沿水平方向繞腹1 周，測量腰圍。并空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘部靜脈血，檢測FA、TG、TC、HDL-C、LDL-C 及PRL。

1.3.2 骨密度測定 采用美國通用公司GE Healthcare Achilles EXPII 型超聲骨密度儀測定患者跟骨的Bmd。T 值≥-1（標(biāo)準(zhǔn)差）為骨密度正常，-1＞T 值＞-2.5為骨量減少，T 值≤-2.5 為骨質(zhì)疏松。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 四組患者一般人口學(xué)資料及BMD 比較

對照組、MS 組、HPRL 組及MS-HPRL 組T 值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），MS 組與HPRL組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。四組患者的性別、年齡及BMI 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表1。

表1 四組患者一般人口學(xué)資料及BMD 比較

2.2 BMD 與各因素Person 相關(guān)分析

將所有研究對象的T 值（-1.78±0.81）與各因素進(jìn)行Person 相關(guān)分析。相關(guān)分析顯示值與BMI 呈正相關(guān)，與年齡、FA、PRL 存在負(fù)相關(guān)，與TC、TG、HDL-C 及LDL-C 無相關(guān)性，見表2。

表2 BMD 與各因素Person 相關(guān)分析

2.3 BMD 的多因素線性回歸分析

納入性別、年齡、BMI、FA、PRL、MS 和HPRL構(gòu)建多因素線性回歸方程，結(jié)果顯示，不同性別、年齡、BMI、PRL、是否為MS、HPRL 對T 值的影響差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01），而不同的FA 對T值的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表3。

表3 BMD 的多因素線性回歸分析

3 討論

精神分裂癥患者多無自知力，治療依從性差，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，病情逐漸進(jìn)展，最終因難于管理送至醫(yī)院長期住院治療。精神分裂癥患者住院期間發(fā)生骨折的風(fēng)險是正常人群的2 倍左右，且是導(dǎo)致患者出現(xiàn)殘疾、死亡的主要原因。臨床上通常將精神分裂癥患者骨折歸因于沖動行為和藥物過度鎮(zhèn)靜引起意外事件，如墜床、跌倒等，卻忽視骨質(zhì)疏松和骨量減少。

多項研究表明，長期服用抗精神病藥物是造成患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨量減少的重要原因。長期服用抗精神病藥物的慢性精神分裂癥MS 患病率為40%左右，遠(yuǎn)高于我國普通人群MS 的發(fā)病率。本研究結(jié)果顯示，MS 對骨密度具有一定的影響。雖然肥胖是MS 的重要組成之一，但本研究結(jié)果顯示，BMI 增加對骨質(zhì)疏松具有一定的保護(hù)作用，可能與以下原因有關(guān)：首先BMI 是營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)之一，較高的BMI 提示機體本身處于營養(yǎng)過剩的狀態(tài)，對改善骨量和延緩骨質(zhì)流失是有利的。其次體重增加易導(dǎo)致骨骼負(fù)荷量增加，促進(jìn)成骨過程，骨密度升高。也有研究顯示肥胖會使雄性激素向雌激素轉(zhuǎn)變，雌激素可刺激成骨細(xì)胞及促進(jìn)胰島素樣生長因子1 分泌，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞活性，從而升高BMD。雖然肥胖是BMD 的保護(hù)因素，但并不代表減肥會造成骨質(zhì)流失。Daly 等的研究結(jié)果顯示，過度肥胖患者適當(dāng)減輕體重，并不會造成骨量減少。

血糖升高是MS 另一重要組成，F(xiàn)A 可以反映患者近2～3 周的血糖水平。本研究結(jié)果顯示，患者的FA 和BMD 存在負(fù)相關(guān)，但并非BMD 的獨立影響因素，可能與本研究所納入的患者均為長期住院患者，血糖基本控制在正常范圍有關(guān)。高血糖可通過滲透性利尿的作用導(dǎo)致體內(nèi)鈣磷的流失，從而促進(jìn)破骨，導(dǎo)致骨密度下降。此外，2 型糖尿病患者的胰島素抵抗會使胰島素對成骨細(xì)胞的刺激作用減弱，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失。

關(guān)于血脂代謝對BMD 的影響目前仍較有爭議。本研究結(jié)果顯示，TC、TG、HDL-C 和LDL-C 與BMD 無相關(guān)性，與Cui 等的早期研究結(jié)果基本一致。HDL-C 對心腦血管疾病具有保護(hù)作用，但對BMD 的影響仍存在較多爭議。研究顯示認(rèn)為BMD與TC、TG 和LDL-C 呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C 呈正相關(guān)，可能是因為HDL-C 可以防止氧化型低密度脂蛋白誘發(fā)成骨細(xì)胞凋亡。但也有研究表明2 型糖尿病男性患者和絕經(jīng)后的女性患者BMD 與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為HDL-C 直接與脂肪量有關(guān)，由于骨髓基質(zhì)細(xì)胞具有可向成骨細(xì)胞及成脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)變的雙向分化能力。脂肪量升高會進(jìn)而影響骨細(xì)胞的形成，使BMD 下降。此外，Zhou 等認(rèn)為高膽固醇血癥會損害骨骼微觀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致BMD 下降，致使骨折風(fēng)險升高。

本研究結(jié)果顯示，HPRL 組的BMD 水平與對照組和MS-HPRL 組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而與MS 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。在隨后的Person 相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)PRL 與BMD 存在負(fù)相關(guān)，多因素線性回歸分析同樣提示PRL 升高是BMD的不利因素。長期服用抗精神病藥物的患者中，HPRL 的患病率為70%左右。一項為期12 個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用奮乃靜、氯丙嗪及舒必利的患者BMD 相比使用喹硫平、氯氮平片及阿立哌唑的患者顯著下降，且與血清PRL 水平呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果同樣提示絕經(jīng)后女性住院患者（60.4±7.0 歲）在PRL 和BMD 之間具有顯著的負(fù)相關(guān)。且有實驗研究表明，在高PRL 水平存在下，破骨細(xì)胞增加，成骨細(xì)胞被抑制。人類PRL 水平的增加導(dǎo)致性激素水平降低，這可能對骨骼產(chǎn)生不利影響。但Meta分析結(jié)果表明納入研究的15 項研究中，僅有53%的（8 項）研究支持PRL 與BMD 水平顯著相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，性別是BMD 下降的獨立危險因素之一，女性比男性更容易出現(xiàn)BMD 下降，考慮可能與本研究所納入的女性患者年齡偏高有關(guān)，多數(shù)女性為絕經(jīng)期女性，雌激素水平下降對BMD 非常不利。年齡是BMD 另一個危險因素，正常情況下不論男性和女性的峰值骨密度的年齡20～25 歲，且此后隨著年齡的增長，骨密度逐漸下降。

綜上所述，MS 和HPRL 均為BMD 的不利影響因素。今后在治療高齡、肥胖等高危患者時盡可能選用對MS 和PRL 影響小的藥物，并定期檢查長期住院患者的BMD，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防。