帕金森病快動(dòng)眼睡眠行為障礙的臨床特征及與血清神經(jīng)營養(yǎng)因子-3水平相關(guān)性分析

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是臨床常見的慢性神經(jīng)退行性疾病，疾病基礎(chǔ)主要為中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元漸進(jìn)性變性壞死，中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺遞質(zhì)缺乏，引起一系列錐體外系功能失調(diào)[1]。隨著人口老齡化的進(jìn)展，PD發(fā)病率不斷升高[2]。目前臨床尚無根治方法，給家庭以及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)[3]，PD患者由于中腦外其他腦組織損害引起睡眠、自主神經(jīng)功能以及神經(jīng)精神等多方面障礙，以睡眠障礙最為常見，主要表現(xiàn)為快動(dòng)眼睡眠行為障礙(Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder，RBD)。RBD是在快動(dòng)眼睡眠期間骨骼肌張力遲緩消失[4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。血清神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的一種內(nèi)源性蛋白，具有調(diào)控神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化以及生存的作用[5]。本次研究通過統(tǒng)計(jì)PD患者中RBD的發(fā)生率，比較伴發(fā)RBD患者與不伴發(fā)RBD患者的臨床特征，分析血清NT-3、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)與PD伴發(fā)RBD的相關(guān)性，為臨床提供一些參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院2019年1月～2020年6月收治PD患者86例為研究對(duì)象，設(shè)為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2016中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]診斷為帕金森病；(2)患者或家屬自愿簽署知情同意書；(3)病例資料信息齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因腦血管疾病、中毒、創(chuàng)傷等原因造成的帕金森綜合征；(2)合并惡性腫瘤、較為嚴(yán)重的軀體疾病者；(3)各類原因造成的貧血、鐵代謝相關(guān)性疾病；(4)溝通困難或精神障礙者。并選取同時(shí)期健康體檢者50名設(shè)為對(duì)照組，既往無糖尿病史，口服糖耐量試驗(yàn)結(jié)果正常，并且無PD、繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、RBD等。病例組男67例，女19例，平均年齡(69.48±5.99)歲；對(duì)照組男39名，女11名，平均年齡(67.22±8.26)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用快動(dòng)眼睡眠行為障礙篩查量表(RBDSQ)對(duì)病例組進(jìn)行評(píng)定，將RBDSQ≥6分定義為PD伴RBD患者(PRBD組)，將RBDSQ<6分定義為PD不伴RBD患者(NPRBD組)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有研究對(duì)象的性別、年齡等一般資料信息，病例組的病程以及起病側(cè)信息等。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血，離心(1 200 r/min，15 min)后取血清，置于-80℃冰箱備用待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定NT-3、IL-1β水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.2.3 運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià) 采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期[7]評(píng)估PD患者伴有運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度，分期越高代表運(yùn)動(dòng)癥狀越重。采用統(tǒng)一帕金森病量表(UPDRS)與改良Webster評(píng)分量表評(píng)估PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，評(píng)分越高, PD癥狀越嚴(yán)重。

1.2.4 非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià) (1)抑郁狀態(tài)評(píng)估：采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[8]評(píng)估，評(píng)分>13分提示存在抑郁癥狀，<8分提示無抑郁狀態(tài)。(2)焦慮狀態(tài)評(píng)估：采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[9]評(píng)估，評(píng)分≤7分表示無焦慮癥狀，≥14分表示有焦慮癥狀，≥21分時(shí)肯定有明顯的焦慮癥狀。(3)認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[10]評(píng)估，≥26分為正常，<26分提示存在輕度認(rèn)知功能障礙。(4)嗅覺評(píng)估：阿根廷嗅覺減退評(píng)定量表(AHRS)[11]評(píng)估，分值0～24分，分?jǐn)?shù)越低，嗅覺障礙越嚴(yán)重。(5)白天嗜睡程度：愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)[12]評(píng)估，評(píng)分>6分為瞌睡，>10分為非常瞌睡，>16分為存在危險(xiǎn)性的瞌睡。(6)PD改良淡漠量表(MAES)：分值0～42分，評(píng)分與淡漠程度呈正相關(guān)。(7)非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷調(diào)查量表(Non-Motor Symptom Quest，NMSQ)[13]：各項(xiàng)癥狀各計(jì)1分，評(píng)分與非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

1.2.5 日常生活能力與生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)評(píng)估生活能力，量表總分為0～100分，0分表示日常生活能力完全依賴，40分以下為日常生活能力重度損害，41～60分為日常生活能力中度損害，61分以上為日常生活能力輕度損害。采用PD生活質(zhì)量問卷(Parkinson Disease Quality of Life Question-39，PDQL-39)評(píng)定生活質(zhì)量，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)比較 病例組血清NT-3水平為(115.91±26.94)ng/L，對(duì)照組血清NT-3水平為(138.39±33.52)ng/L，病例組血清NT-3水平低于對(duì)照組(t=4.282,P=0.000)。病例組血清IL-1β水平為(48.03±6.87)ng/mL，對(duì)照組血清IL-1β水平為(14.62±3.19)ng/mL，病例組血清IL-1β水平高于對(duì)照組(t=32.381,P=0.000)。

2.2 PD患者伴RBD的發(fā)生率與臨床特征 86例PD患者中，有59例患者伴有RBD，占68.60%。將此59例患者設(shè)為PRBD組，余下27例患者設(shè)為NPRBD組。PRBD組年齡，H-Y分期，以及RBDSQ、UPDRS、MAES、NMSQ、HAMD、PDQL-39評(píng)分，血清IL-1β水平均高于NPRBD組(P<0.05)；MoCA、ADL評(píng)分以及血清NT-3水平均低于NPRBD組(P<0.05)。見表1。

2.3 PD伴發(fā)RBD與血清NT-3、IL-1β的相關(guān)性分析 PD伴發(fā)RBD與血清NT-3水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.672，P=0.000)，與IL-1β水平呈正相關(guān)(r=0.594，P=0.000)。

表1 PRBD組與NPRBD組臨床特征比較

3 討論

PD是臨床常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于老年人群，神經(jīng)元的變性死亡是其主要的病理改變，而造成這一病理改變的病因目前尚未統(tǒng)一，遺傳、環(huán)境、年齡、氧化應(yīng)激等均參與了PD多巴胺能神經(jīng)元變性死亡過程[14]。數(shù)據(jù)顯示[15]，PD伴發(fā)RBD具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此識(shí)別PRBD患者臨床特征與相關(guān)因素對(duì)及早干預(yù)、改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。

本次研究結(jié)果顯示，86例患者中共有59例伴發(fā)RBD，占68.60%，并以此進(jìn)行分組，分析PD伴發(fā)RBD與不伴發(fā)RBD患者的臨床特征，結(jié)果顯示，PRBD組年齡，H-Y分期，以及RBDSQ、UPDRS、MAES、NMSQ、HAMD、PDQL-39評(píng)分，血清IL-1β水平均高于NPRBD組(P<0.05)；MoCA、ADL評(píng)分以及血清NT-3水平均低于NPRBD組(P<0.05)。提示PD患者中伴發(fā)RBD具有較高的發(fā)病率，同時(shí)與不伴發(fā)RBD患者相比，PRBD患者年齡較大、肌強(qiáng)直與肌張力障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀更為嚴(yán)重，抑郁、認(rèn)知功能損害等非運(yùn)動(dòng)癥狀也更為嚴(yán)重。相關(guān)文獻(xiàn)指出[16]，年齡增加是PD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡不斷增長，機(jī)體內(nèi)抗氧化功能隨之降低，線粒體DNA的氧化損傷程度越嚴(yán)重，促使自由基大量釋放增加的同時(shí)細(xì)胞能量不斷減少，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，最終促使細(xì)胞凋亡速度加快。而PD患者氧化應(yīng)激與神經(jīng)免疫炎癥更為顯著，促使路易小體在黑質(zhì)致密部的沉積更多，加劇多巴胺能神經(jīng)元的損傷，因此運(yùn)動(dòng)癥狀更為嚴(yán)重。淡漠是PD患者極為常見卻易被忽視的非運(yùn)動(dòng)癥狀，研究發(fā)現(xiàn)，PRBD患者比NPRBD患者更容易出現(xiàn)淡漠，且淡漠的程度更為嚴(yán)重。因此諸多學(xué)者認(rèn)為淡漠與RBD之間存在重要的相關(guān)性。RBD與認(rèn)知功能障礙存在密切聯(lián)系，大量研究均證實(shí)[17，18]，PD伴發(fā)RBD患者認(rèn)知功能下降趨勢更為顯著。由于快動(dòng)眼期睡眠對(duì)鞏固記憶、穩(wěn)定認(rèn)知等方面具有重要作用，因此這一時(shí)期睡眠減少可能會(huì)使認(rèn)知活動(dòng)受到影響，從而造成認(rèn)知功能障礙。有研究指出[19]，PD伴發(fā)RBD患者呈現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知功能受損，主要涉及詞語記憶力、非詞語記憶力、視空間能力、注意力等方面。可見RBD造成認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。Laperle AH等[20]研究中指出，PD伴發(fā)RBD比PD不伴發(fā)RBD的患者出現(xiàn)抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更高。由于PD患者黑質(zhì)與腦橋等區(qū)域受到損傷，促使投射到相應(yīng)腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)減少，腦干腦橋蓋部功能紊亂也參與了RBD的發(fā)生。另外，抑郁癥狀本身也存在入睡困難或早醒等表現(xiàn)，因此與PD伴發(fā)RBD之間互為因果，二者互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)[21]。基于此，PD伴發(fā)RBD患者存在多種嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀以及抑郁、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，進(jìn)而對(duì)其生活能力以及生活質(zhì)量造成影響。

研究證實(shí)[22]，PD患者運(yùn)動(dòng)與記憶障礙與神經(jīng)元變性以及缺失密切相關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)因子則可促進(jìn)神經(jīng)元的增加與分化。NT-3是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)中極為重要的內(nèi)源性蛋白，具有調(diào)控神經(jīng)元生長發(fā)育、分化生存的作用，同時(shí)還可提高神經(jīng)細(xì)胞活性。Holtbernd F等[23]研究中證實(shí)，NT-3可有效維持機(jī)體鈣離子平衡，從而緩解電解質(zhì)紊亂，對(duì)提高自由基的代謝能力具有重要作用，最終有效緩解由此引起的缺血對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。因此當(dāng)NT-3表達(dá)降低時(shí)提示神經(jīng)元損傷。既往研究中均證實(shí)，PD患者腦脊液以及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元附近存在大量的IL-1β分泌，局部區(qū)域炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)促使IL-1β表達(dá)增加，因此IL-1β水平與神經(jīng)炎癥反應(yīng)之間關(guān)系密切。既往研究證實(shí)，IL-1β在PD患者血清中表達(dá)顯著高于健康人群，因此IL-1β表達(dá)水平與PD發(fā)生密切相關(guān)，且存在一定的線性關(guān)系。PD的病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元逐漸缺失、特定中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域內(nèi)的α-突觸核蛋白異常聚集以及磷酸化，而α-突觸核蛋白具有激活小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，從而促使大量IL-1β、IL-6等物質(zhì)產(chǎn)生。因此PD患者血清中IL-1β表達(dá)水平較高。本次研究結(jié)果顯示，PRBD與血清NT-3呈負(fù)相關(guān)，與IL-1β呈正相關(guān)，提示當(dāng)NT-3表達(dá)降低、IL-1β表達(dá)升高時(shí)，PRBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，與NPRBD患者相比，PRBD患者年齡更大、運(yùn)動(dòng)癥狀更為嚴(yán)重，合并非運(yùn)動(dòng)癥狀較多，抑郁、認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重。PRBD的發(fā)生與血清NT-3、IL-1β密切相關(guān)，與NT-3呈負(fù)相關(guān)，與IL-1β呈正相關(guān)。