經(jīng)顱直流電刺激對煙草成癮干預(yù)研究進(jìn)展*

吸煙是引起肺癌、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、冠心病等多種疾病發(fā)生的重要危險因素，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的尼古丁成癮。盡管戒煙的重要性和挑戰(zhàn)眾所周知，但目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物療法的反應(yīng)率仍然很低，其絕對戒煙率為27%(戒煙6個月后)，而各種尼古丁替代療法(如貼片、口香糖、鼻噴劑)效果更差[1]。治療反應(yīng)不足的原因可能是由于該疾病的神經(jīng)可塑性，藥物治療可緩解戒斷狀態(tài)的癥狀，但對潛在的疾病特征病理學(xué)的作用較小，而慢性吸煙者的高復(fù)發(fā)率可能與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)的腦關(guān)鍵區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能缺陷有關(guān)。因此對這些異常腦區(qū)活動進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法如無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)，將具有重要的臨床價值[2]。

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimu-lation, tDCS)屬于無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，在促進(jìn)大腦的神經(jīng)可塑性方面具有潛在的有效性。早在上世紀(jì)六十年代，tDCS被嘗試用來治療抑郁癥[3]，隨著治療技術(shù)的不斷改進(jìn)，最近該技術(shù)重新成為一種有潛力的治療技術(shù)。動物和人體研究均已經(jīng)證實它可以無創(chuàng)性地調(diào)節(jié)大腦活動，利用微弱電流(1～2 mA)調(diào)節(jié)目標(biāo)腦區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)活動的技術(shù)，顯著地影響皮質(zhì)興奮性。根據(jù)刺激電極的極性不同，tDCS顯示的具體效應(yīng)也不同。如果是對于陽極的刺激可對皮質(zhì)的興奮性有促進(jìn)作用，而對于陰極的刺激可使皮質(zhì)興奮性下降。有學(xué)者提出不同的生物學(xué)機制來解釋tDCS的這種效應(yīng)，該效應(yīng)可以被右美沙芬(鎮(zhèn)咳藥)抑制，其機制可能與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor，NMDAR)調(diào)節(jié)有關(guān)，陽極刺激被認(rèn)為可以提高突觸強度，而陰極刺激則會降低突觸強度。在健康人群中，tDCS可以提高內(nèi)隱學(xué)習(xí)成績、自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)血管舒縮以及視、聽和運動記憶功能[4～11]。目前，tDCS 已被用于抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥的治療[12]。與另一腦刺激技術(shù)—重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)相比，tDCS的優(yōu)勢是費用低，實際操作程序更簡單，以后有望發(fā)展為方便易得的居家治療方法。而rTMS可以減少香煙尋求行為，單次rTMS刺激背外側(cè)前額葉(DLPFC)可以降低對美味食物的渴求，10次rTMS可以減少尼古丁渴求。tDCS在刺激大腦皮層后所產(chǎn)生的時間效應(yīng)相對較長，單次刺激可導(dǎo)致腦神經(jīng)元活動60 min的作用，且刺激的持續(xù)時間和強度與刺激效果有關(guān)。因此，使用tDCS干預(yù)尼古丁依賴的研究逐漸展開。本文從tDCS干預(yù)煙草成癮的作用機制，以及評價尼古丁成癮行為的主要指標(biāo)：線索引發(fā)的渴求、戒斷癥狀和吸煙攝入量的變化方面，對tDCS的干預(yù)效果進(jìn)行述評。

1 tDCS干預(yù)煙草成癮的作用機制

一般而言，煙草成癮主要是對煙草中的尼古丁成分成癮。對成癮的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是基于成癮的腦影像結(jié)果，最近在國際成癮藥物學(xué)會(International Society of Addiction Medicine, ISAM-NIG)內(nèi)成立了神經(jīng)科學(xué)興趣小組，對成癮的腦影像進(jìn)行了總結(jié)，成癮與大腦功能通路的改變有關(guān)，這些通路主要是獎勵、學(xué)習(xí)和執(zhí)行功能相關(guān)結(jié)構(gòu)，包括負(fù)責(zé)意識、內(nèi)感知監(jiān)測和生理狀態(tài)的島葉，戒斷和渴求相關(guān)腦區(qū)杏仁核，執(zhí)行功能相關(guān)的DLPFC，監(jiān)控短期目標(biāo)(如吸毒帶來快感的腹側(cè)紋狀體)與長期目標(biāo)(如戒斷和提高生活質(zhì)量的前扣帶皮層)，物質(zhì)使用動機相關(guān)的眶額皮質(zhì)，以及對物質(zhì)相關(guān)刺激新反應(yīng)學(xué)習(xí)的側(cè)前額葉和背側(cè)紋狀體區(qū)域[13]。功能磁共振成像任務(wù)的反應(yīng)抑制結(jié)果顯示，通常與物質(zhì)使用有關(guān)的前額葉大腦功能下降，煙草依賴者中前額葉和小腦連接減少[14]。

目前可用的治療方法雖然可以解決尼古丁戒斷的癥狀或改變尼古丁的強化效應(yīng)，但對吸煙引起的腦部加工紊亂尚缺乏有效作用。如戒煙可能改變大腦功能，甚至引起認(rèn)知障礙，從而讓吸煙對人的誘惑更為明顯，例如，與吸煙期間相比，工作記憶和DLPFC腦區(qū)的神經(jīng)活動在尼古丁戒除期間下調(diào)，且工作記憶的降低程度可預(yù)測復(fù)吸，準(zhǔn)確率達(dá)81%。大腦前額葉尤其是DLPFC，在決策障礙及渴求誘發(fā)等方面起著至關(guān)重要的作用，也是認(rèn)知調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)，使得DLPFC 成為研究者刺激成癮者的目標(biāo)區(qū)域和重要靶點。tDCS基礎(chǔ)研究也表明，陽性電極刺激DLPFC區(qū)可以增加DLPFC中與任務(wù)相關(guān)的活動，并增加注意網(wǎng)絡(luò)的靜息狀態(tài)功能連接[15]。基于上述腦影像變化和tDCS對變化腦區(qū)的結(jié)構(gòu)、腦功能及腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，研究者對tDCS治療煙草成癮的效果進(jìn)行了一系列研究。

2 tDCS對吸煙線索誘發(fā)渴求的作用

線索誘發(fā)的渴求(cue-induced craving)是一種復(fù)雜的行為，是藥物和行為治療后復(fù)吸的最重要的因素之一，與其他的刺激誘發(fā)行為相似，當(dāng)呈現(xiàn)吸煙相關(guān)的刺激時出現(xiàn)對香煙的強烈渴求。這一反應(yīng)與包括DLPFC在內(nèi)的廣泛神經(jīng)環(huán)路相關(guān)，神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)可以改變局部腦活動，是調(diào)節(jié)線索誘發(fā)吸煙渴求刺激加工的有用工具。目前研究最多的是對DLPFC部位的刺激[16]。對香煙的渴求常使用以下方法評估：視覺模擬量表(Visual Analog Scale)評定對香煙渴求圖片的反應(yīng)，吸煙渴求簡單問卷(Short Questionnaire for Smoking Urges，QSU) 評定吸煙欲望。

根據(jù)基礎(chǔ)研究，當(dāng)呈現(xiàn)藥物或食物相關(guān)線索后或同時，單次tDCS刺激干擾渴求時特異性相關(guān)回路便可達(dá)到減少渴求的效果，Boggio PS等[17]嘗試多次tDCS干預(yù)對渴求行為的作用，入組27例吸煙者，刺激其左側(cè)DLPFC，發(fā)現(xiàn)tDCS 可以降低尼古丁渴求水平。例如，F(xiàn)regni F等[18]進(jìn)行的一項對照研究，采用三種干預(yù)方式治療尼古丁依賴者，這三種干預(yù)方式包括陽極左側(cè)/陰極右側(cè)DLPFC、陽極右側(cè)/陰極左側(cè)DLPFC以及偽刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽極左側(cè)/陰極右側(cè)DLPFC、陽極右側(cè)/陰極左側(cè)DLPFC這兩組患者與偽刺激組比較，自發(fā)與線索誘導(dǎo)渴求水平顯著降低，提示tDCS刺激大腦皮層可顯著降低線索引起的渴望程度。Xu J等[19]發(fā)現(xiàn)，將陽極置于左側(cè)DLPFC皮層，陰極應(yīng)用于右眶上區(qū)域，2.0 mA電流，持續(xù)20 min，可以降低吸煙者緊張、焦慮和抑郁情緒，卻沒有發(fā)現(xiàn)吸煙者對香煙渴望的減少。Hajloo N等[1]研究了tDCS對日常吸煙者和社交吸煙者渴望的影響，陽極刺激左側(cè)DLPFC，陰性電極置于右側(cè)DLPFC，電流2 mA，共10次，每次20 min，持續(xù)5周，可降低吸煙者對尼古丁的渴求。最新的一篇關(guān)于tDCS對尼古丁依賴的影響的系統(tǒng)綜述中，共納入了12項研究，392例煙草成癮者，吸煙時長1～28.2年，吸煙數(shù)量為4.9～24.2支；薈萃分析顯示，tDCS對7個由線索引發(fā)的渴求具有顯著的積極作用，效應(yīng)值為0.422，其中陽極刺激右側(cè)DLPFC區(qū)域刺激部位，對線索誘發(fā)的渴求有顯著的積極影響，異質(zhì)性最小[20]。

3 tDCS對吸煙戒斷癥狀的作用

也有最新的研究從功能網(wǎng)絡(luò)方面探索了tDCS對戒斷癥狀的改善情況。尼古丁戒斷綜合征(NWS)是導(dǎo)致吸煙者復(fù)吸率高的重要原因，NWS在戒煙后1周內(nèi)達(dá)到高峰，其與渴望、負(fù)面情緒(煩躁、易怒、焦慮)、注意力障礙和認(rèn)知障礙(注意力不集中、沖動決策)有關(guān)。Aronson Fischell S等[21]認(rèn)為戒斷綜合征的認(rèn)知和情感紊亂與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)以及顯著網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和各網(wǎng)絡(luò)之間的連接改變有關(guān)，并嘗試通過對左側(cè)DLPFC(執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò))和右側(cè)腹側(cè)前額葉皮層(VMPFC, 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò))進(jìn)行tDCS干預(yù)，改善認(rèn)知調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和杏仁核下行回路的功能活動，發(fā)現(xiàn)尼古丁戒斷降低了任務(wù)投入和注意力，減少了DMN節(jié)點的抑制；與戒斷相比，過度吸煙時，吸煙者對tDCS誘導(dǎo)的DMN失活反應(yīng)更明顯，提示對左側(cè)DLPFC和對右側(cè)VMPFC的陰極tDCS可改變與尼古丁戒斷相關(guān)的認(rèn)知回路失調(diào)。

4 tDCS對吸煙行為的作用

在吸煙行為方面，常從客觀和主觀吸煙行為進(jìn)行評定，主要包括對以下幾種吸煙行為的評價：每日吸煙數(shù)量自評、血漿尼古丁及可替寧水平以及吸煙依賴量表(Cigarette Dependence Scale ，CDS)[18]。

Falcone M等[22]嘗試使用陽極置于左側(cè)DLPFC，陰極置于右側(cè)眶上區(qū)，單次刺激20 min來評估對吸煙行為的作用，發(fā)現(xiàn)真刺激可減少吸煙數(shù)量。Fecteau S等[23]增加刺激次數(shù)，共入組12例吸煙成癮者，對他們給予持續(xù)5 d的陽極/左側(cè)DLPFC，陰極/右側(cè)DLPFC的tDCS刺激，同時設(shè)定偽刺激組；真刺激使用2 mA，持續(xù)30 min的tDCS刺激，刺激前后均進(jìn)行決策任務(wù)的測試和渴求度的測量，且在整個試驗過程中記錄每天吸煙的數(shù)量。研究結(jié)果顯示，與偽刺激組相比，tDCS刺激組每日吸煙數(shù)量減少更明顯，并且吸煙渴求也顯著下降，同時這一現(xiàn)象持續(xù)到研究結(jié)束后的第4天。然而，Verveer I等[24]對較輕型吸煙者行為的干預(yù)效果進(jìn)行了評估，該研究為隨機雙盲偽刺激對照研究，干預(yù)部位為陽極置于F4(10-20國際體系)刺激右側(cè)DLPFC腦區(qū)，陰極置于F3位置刺激左側(cè)DLPFC，一周3次，共6次治療，在tDCS治療前和治療后3個月的隨訪中，受試者采用法氏煙草依賴評估量表(Fagerstr?m Test of Nicotine Dependence, FTND) 進(jìn)行煙草依賴的評估，同時還使用微型煙霧器測量呼吸中的一氧化碳(CO)濃度客觀評定吸煙行為；該研究共收集了71例吸煙者，發(fā)現(xiàn)真刺激組和偽刺激組之間每日吸煙數(shù)量、CO濃度和尼古丁渴求方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，真刺激組刺激部位癢感多于偽刺激組。對于研究結(jié)果的不一致性，Vitor de Souza Brangioni MC等[25]認(rèn)為吸煙動機是影像tDCS的一個關(guān)鍵因素，可以調(diào)節(jié)tDCS效應(yīng)，更強的戒煙動機與更明顯的tDCS反應(yīng)相關(guān)，入組的36例被試在干預(yù)后的4周內(nèi)，經(jīng)過5次重復(fù)DLPFC部位的tDCS與高動機相結(jié)合可以顯著減少吸煙行為。

5 干預(yù)部位與tDCS不良反應(yīng)

干預(yù)刺激部位絕大多數(shù)選擇在背外側(cè)前額區(qū)，通過DLPFC與其他邊緣/旁邊緣區(qū)域的連接，間接調(diào)節(jié)執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)[14,26,27]，也有少數(shù)研究嘗試刺激了運動皮層、顳頂區(qū)和額下回區(qū)域，同樣顯示tDCS可減少煙草使用行為。現(xiàn)有研究報告tDCS治療常見的不良反應(yīng)是電極刺激部位皮膚的潮紅、瘙癢感與刺痛感等，目前還未證實其會誘發(fā)癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)[28]。

6 小結(jié)與展望

綜上，盡管tDCS(尤其是陽極刺激右側(cè)DLPFC區(qū)域)可以降低吸煙渴求和對吸煙線索的注意，在改善吸煙渴求中具有一定的效果，顯示出一定潛力[23]，但在對慢性吸煙這一吸煙行為的干預(yù)方面，除了主觀評估顯示的渴望水平以外，其他改善結(jié)果尚不清楚，且目前研究樣本量偏小，有些研究尚處于探索階段，需高質(zhì)量的大樣本研究進(jìn)一步驗證。此外，使用非侵入性腦刺激 (Non-Invasive Brain Stimulation, NIBS)方案刺激DLPFC可能導(dǎo)致連鎖效應(yīng)，如促進(jìn)尾狀核皮層下多巴胺的釋放，從而更大程度地參與獎賞和認(rèn)知控制的關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)，應(yīng)用高精度tDCS，這可能是一種有效的工具來調(diào)節(jié)更深層次的大腦結(jié)構(gòu)，在減少吸煙欲望和吸煙行為方面可能表現(xiàn)出更好的積極效果[29]。或者使用較新的經(jīng)顱交流電刺激(tACS)，與特定的腦震蕩頻率結(jié)合，可使得大腦相關(guān)的敏感區(qū)域產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，也是可嘗試的干預(yù)選擇之一。隨著吸煙渴求和行為問題腦神經(jīng)機制的進(jìn)步，如腦結(jié)構(gòu)功能或網(wǎng)絡(luò)機制的進(jìn)一步明確，為物理治療提供理論機制，tDCS將展現(xiàn)更加廣闊的應(yīng)用前景，發(fā)揮更大的效益。