呋喹替尼后線治療老年晚期結直腸癌近期療效觀察及預后因素分析

湯 雷 張 艷 洪喬軍 周 瓊

結直腸癌在全球是比較常見的惡性腫瘤。近些年我國結直腸癌發病率逐漸增高，而且多數患者發現時已經處于中晚期，總體人群5年生存率和國外比較有一定的差異。晚期結直腸癌的后線治療面臨著患者體質下降，聯合化療耐受性差等情況，尤其老年晚期患者一線或二線以后的治療藥物選擇更少，抗血管治療標志著晚期結直腸癌治療的重要突破。呋喹替尼是我國自主研發的新型的小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，對VEGFR-1,2,3具有高度的選擇性[1]，呋喹替尼Ⅲ期臨床研究FRESCO證實其三線治療晚期結直腸癌在無進展生存（PFS）、總生存（OS）、客觀緩解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）和安慰劑方面具有更好的療效，完全達到了試驗預設的所有終點[2]，呋喹替尼2018年已經上市，獲批用于晚期結直腸癌的三線治療[3]，本文就我院使用呋喹替尼后線治療老年晚期結直腸癌患者的臨床療效和不良反應以及和預后相關因素進行分析，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年10月-2020年12月本醫院腫瘤科60歲以上老年晚期結直腸癌患者40例，其中男性24例，女性16例，年齡65～82歲，平均年齡（69.5±0.25）歲。入選標準如下：ECOG評分0-2分，不可手術的復發轉移的晚期結直腸癌患者經過一線或二線標準治療后進展，至少有一個可測量的病灶，該研究經由本醫院倫理委員會同意批準，所有患者均簽署知情同意書，入組患者均有病理學的確診。

1.2 方法 收集觀察患者一般臨床資料及隨訪資料，口服喹替尼膠囊，標準劑量5 mg/d，連續使用3周停藥1周，4周為一個療程，連續使用2個療程進行療效觀察，所有患者都完成兩個周期的療程，少數患者因三級以上的不良反應治療的間歇期延長。

1.3 療效判斷標準 療效評價采用RECIST1.1標準，目標病灶評價，完全緩解（CR）：目標病灶消失，部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小30%，病情進展（SD）：基線病灶長徑總和增加20%或出現新病灶，病情穩定（SD）：基線病灶長徑縮小但未達PR或增加未達PD。客觀緩解率（ORR）：CR+PR，疾病控制率（DCR）：CR+PR+SD，藥物不良反應采用CTCAE4.0評估。

2 結 果

2.1 近期療效情況分析 按RECIST標準，完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）5例，客觀緩解率（ORR）12.5%，疾病控制率（DCR）65%。見表1。

表1 40例患者近期療效情況分析

2.2 治療相關不良反應發生情況分析 呋喹替尼治療過程中有34例患者發生不同級別和類型不良事件,總體發生率85%，不良反應多為1～2級，最常見的不良反應是高血壓、手足皮膚反應、蛋白尿和腹瀉。最常見大于3級的不良事件是高血壓和手足皮膚反應，發生率分別為10%和7.5%，總體嚴重不良反應發生率較低，治療耐受性良好，不良反應發生時間多在治療后1～2個月。見表2。

表2 40例患者治療相關不良反應發生情況分析

2.3 呋喹替尼治療相關預后因素分析 近期療效與ECOG評分，治療線數，轉移器官數，CEA升高，手足皮膚反應存在相關性,ORR和DCR有升高的趨勢。4例二線不愿意繼續化療有3例患者使用呋喹替尼治療后病情穩定，CEA增高患者多數病例病情穩定CEA不同程度下降，單個器官轉移和出現手足綜合征的病例有較好的ORR和DCR，以上結果由于病例數較少觀察周期短有待更大規模臨床研究證實。見表3。

表3 呋喹替尼治療相關預后因素分析

3 討 論

結直腸癌多數病程相對較長，一線、二線治療失敗后仍有很多患者需進一步治療，因此后線治療如何選擇對這部分患者仍然很重要，患者后線治療面臨著體質下降，化療后累積毒性增加，二線后有效藥物選擇較少的情況，60歲以上老年耐受性更差，一線治療后聯合化療部分患者不能接受，單藥治療有效率低不能有效控制疾病進展，對于這部分人群臨床需要毒性小并能有效控制疾病進展的藥物。

CORRECT研究是全球多中心的瑞格非尼用于晚期結直腸癌三線治療的Ⅲ期臨床研究，其主要的研究終點OS以及次要終DCR等和安慰劑相比較均取得了顯著的統計學差異[4]。CONCUR研究采用序貫用藥的方法證實多靶點小分子抗血管藥物瑞格非尼在亞裔患者中位生存時間的優勢[5]，改變了晚期結直腸癌全程診療的策略，為三線晚期結直腸癌治療提供了很好的依據。

呋喹替尼是我國自主開發的唑啉類小分子的血管生成抑制劑，對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3均 有 很 高 的 選 擇 性，IC50值 分 別 是33、35和0.5 nml/L，與瑞格非尼作用機制相似，對VEGFR3有更強抑制作用[6]。FRESCO研究是一項隨機雙盲的大型的Ⅲ期臨床研究，該研究證實了呋喹替尼在無疾病進展生存期（PFS），總生存（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安慰劑比較PFS 3.7月vs1.8月，OS 9.3月vs 6.6月，ORR 4.7% vs 0%，DCR 62.2% vs 12.3%，呋喹替尼治療組生活質量也有明顯改善的優勢，該研究完全達到了試驗預設的所有終點，其結果為晚期結直腸癌的后線治療提供了新的藥物選擇，2018年國家藥監局批準呋喹替尼膠囊上市，呋喹替尼膠囊單藥適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。

本研究入組40份病例均為60歲以上老年后線晚期結直腸癌患者，36例為三線治療，4例二線治療，本文觀察結果近期療效ORR 12.5%，DCR 65%，疾病控制率和FRESCO結果類似，客觀緩解率結果好于FRESCO的ORR 4.7%，可能和部分入組病人治療線數提前以及入組病例個體差異有關。在副作用方面，呋喹替尼總體發生率為85%，主要表現為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應和聲音嘶啞等，血液學副作用發生率不高，以上副作用大多數表現為1～2級，3級以上總體發生率30%，遠小于其他臨床研究的60%左右，可能原因與觀察周期較短有一定關系，大多數3級不良反應經過短時間停藥后都能恢復治療。40例病例中和近期療效相關的因素本文觀察的指標是ECOG評分、治療的線數、轉移器官數、CEA升高和手足皮膚反應。由于入組病例數較少，沒有將一線或二線貝伐單抗治療的患者以及RAS基因突變、微衛星表達情況納入觀察對象進行進一步分析。

雖然目前呋喹替尼沒有明確的治療相關的分子靶點，也沒有大型臨床研究證實與呋喹替尼治療預后相關的標志物，但有少量的臨床研究提示可能存在著與抗血管治療相關的優勢人群[7]，這還有待更大規模臨床試驗進一步探索，選擇更合適呋喹替尼治療的優勢人群和療效預測指標，同時期待著呋喹替尼與化療的聯合及與免疫治療聯合的臨床數據公布，為晚期結直腸癌患者提供療效更好，并且不良反應更少的治療方案。

綜上所述，針對結直腸癌不同發展階段，在治療的選擇上有非常大的差異，呋喹替尼的上市為老年晚期結直腸癌后線治療提供了新的選擇，我們臨床應用體會和后線的化療相比毒性更低，耐受性更好，讓患者獲得了較好的疾病控制率以及更好的生活質量，對于晚期結直腸癌老年患者，在現階段如何應用好化療，靶向治療，抗血管治療，免疫檢查點抑制劑以及互相之間最佳的聯合方式，應該是臨床醫生努力探索的方向。