右美托咪定聯用氫嗎啡酮對癌性爆發痛的鎮痛效果及安全性

潘燕萍 王 櫻 王振紅

1.江蘇省人民醫院溧陽分院麻醉科，江蘇溧陽 213300；2.南京市第一醫院麻醉科，江蘇南京 210000

癌性爆發痛（breakthrough cancer pain，BTcP）專家共識中指出，80%的癌癥患者在診療過程中均會出現癌性疼痛，其中BTcP 占比高達33%～95%[1]。BTcP 具有不可預測、機制復雜、藥物治療滯后的特點，導致治療依從性、生活質量下降[2]。口服即釋嗎啡片是指南提出的最基礎的爆發痛解救方法，但口服治療往往無法及時起效，因此鎮痛作用欠佳[3]。氫嗎啡酮屬于強效阿片類藥物，鎮痛作用明顯，且代謝產物無活性，不良反應輕微[4]；而右美托咪定是α2 腎上腺素受體激動劑，能通過激動交感神經末梢與脊髓α2 受體發揮鎮痛鎮靜作用[5]。自控鎮痛技術多用于術后急性疼痛的控制，相關研究表明，自控鎮痛技術在癌癥頑固性癌痛[6]、難治性疼痛[7]中均有一定的鎮痛效果。因此，本研究旨在探討右美托咪定聯用氫嗎啡酮的鎮痛效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2021 年2 月江蘇省人民醫院溧陽分院（以下簡稱“我院”）BTcP 患者96 例，按照隨機數字表法將其分為對照組、觀察組，各48 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準（批號：2020-ycj23-002）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：符合《癌性爆發痛專家共識（2019 年版）》[1]中BTcP 的診斷標準；經病理學明確診斷為中晚期惡性腫瘤；過去1 周內存在持續性疼痛，且得到充分控制[數字評分法（numerical rating scale，NRS）[8]≤3 分]，且存在短暫性疼痛加重現象（NRS 評分≥4 分）；預計生存期＞3 個月；同意采用皮下注射自控鎮痛，且理解該方法的優勢與風險；簽署知情同意書。排除標準：合并心肝腎等重要臟器功能性障礙；合并感染性疾病；對本研究藥物過敏或合并嚴重過敏性疾病；精神或意識障礙無法判定自身疼痛或自行操作鎮痛泵；近4 周內參加過其他臨床試驗；體重指數≤18 kg/m2或≥30 kg/m2；有藥物濫用史。

1.3 鎮痛方法

兩組均給予基礎鎮痛藥物，口服鹽酸嗎啡片（青海制藥廠有限公司，生產批號：1210802），5 mg/次，3 次/d，若24 h 內BTcP 次數＞3 次，則增加基礎鎮痛藥物劑量為10 mg/次。觀察組常規靜脈留置針于上肢內側皮下部位，采用透明敷貼進行妥善固定，外接電子輸液泵（河南駝人醫療器械集團有限公司，型號：TR-1-275），采用右美托咪定（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：21080431）聯合氫嗎啡酮（宜昌人福藥業有限責任公司，生產批號：13A12011），其中右美托咪定劑量為2 μg/kg，氫嗎啡酮劑量為0.1 mg/kg，用氯化鈉注射液稀釋至100 ml，自控按壓每次0.5 ml，鎖定時間為15 min，背景劑量為0。對照組采用氫嗎啡酮，劑量為0.1 mg/kg，其余同觀察組。若自控鎮痛后患者仍主訴疼痛，且NRS 評分＞4 分，則靜脈注射氫嗎啡酮0.01 mg/kg 進行補救鎮痛。每日觀察兩組局部皮膚狀態，若出現紅腫、水腫、留置針堵塞等情況，應及時更換留置針與注射部位。治療7 d 后評估鎮痛效果。

1.4 觀察指標

1.4.1 鎮痛效果 比較兩組鎮痛效果，包括治療7 d 內BTcP 發作次數、藥物起效時間、藥物作用時間、自控氫嗎啡酮用量、補救鎮痛用量、基線NRS 評分、BTcP發作時NRS 評分及疼痛程度。其中藥物起效時間是指BTcP 到疼痛緩解的時間，藥物作用時間指疼痛緩解的持續時間，NRS 評分總分0～10 分，0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛[8]。

1.4.2 睡眠質量及生活質量 比較兩組治療前、治療7 d 后睡眠質量及生活質量。睡眠質量采用阿森斯失眠量表（Athens insomnia scale，AIS）評估，總分0～24 分，分數越高睡眠質量越差[9]；生活質量采用Spitzer 生活質量指數（Spitzer quality of life index，SQOL）評估，總分0～10 分，分數越高生活質量越好[10]。

1.4.3 不良反應 比較兩組治療期間不良反應的發生情況，包括嗜睡、幻覺、瘙癢、惡心嘔吐、小便困難、血壓異常。

1.4.4 鎮痛滿意度 采用自制調查問卷方式調查患者對鎮痛治療的滿意度，本問卷分為非常滿意、滿意、不滿意，Cronbach’s α 系數為0.94，效度系數為0.86。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組鎮痛效果比較

兩組BTcP 發作次數、基線NRS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。觀察組藥物起效時間短于對照組，藥物作用時間長于對照組，自控氫嗎啡酮用量及補救鎮痛用量小于對照組，BTcP 發作時NRS 評分及疼痛程度低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組鎮痛效果比較

2.2 兩組治療前后AIS、SQOL 評分比較

治療前，兩組AIS、SQOL 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療7 d 后，兩組AIS 評分低于治療前，SQOL 評分高于治療前，且觀察組AIS 評分低于對照組，SQOL 評分高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后AIS、SQOL 評分比較（分，）

表3 兩組治療前后AIS、SQOL 評分比較（分，）

注 與同組治療前比較，aP ＜0.05。AIS：阿森斯失眠量表；SQOL：Spitzer 生活質量指數

2.3 兩組不良反應總發生率比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應總發生率比較[例（%）]

2.4 兩組鎮痛滿意度比較

觀察組鎮痛滿意度優于對照組（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組鎮痛滿意度比較[例（%）]

3 討論

BTcP 是晚期癌癥患者突然出現的劇烈疼痛，國內多采用即釋嗎啡作為其解救藥物，但口服起效時間為30～45 min，期間患者需忍受長時間的疼痛，因此其并非最佳治療措施[11-12]。臨床應積極探索新的解救方式提高鎮痛效果。

自控鎮痛技術出現近20 年，且多用于術后急性疼痛的控制，能夠在醫師的監控管理下，由患者自行控制鎮痛藥物的使用，縮短疼痛出現至控制時間，是個體化鎮痛治療的典型手段[13-14]。朱海萌等[15]研究顯示，右美托咪定聯合嗎啡皮下注射自控鎮痛用于BTcP 能快速緩解疼痛。而氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，鎮痛效果是嗎啡的5～8 倍[16]。因此，本研究嘗試以右美托咪定聯合氫嗎啡酮采用自控鎮痛技術進行鎮痛解救，結果顯示觀察組藥物起效時間短于對照組，藥物作用時間長于對照組，自控氫嗎啡酮用量及補救鎮痛用量小于對照組，BTcP 發作時NRS 評分低于對照組。提示二者聯合應用于BTcP 能快速明顯減輕疼痛，且持續時間更長。分析其原因為：右美托咪定能作用于脊髓背角的α2 腎上腺素能受體，阻止疼痛遞質與疼痛信號的傳遞，與阿片類藥物聯合應用能發揮協同作用，增強其鎮痛作用，縮短BTcP 緩解時間，減輕發作時疼痛強度[17-19]。同時，BTcP 患者由于無法預測的劇烈疼痛，必然會降低睡眠質量，影響日常生活[20-21]。本研究結果顯示，治療7 d 后，兩組AIS 評分低于治療前，SQOL 評分高于治療前，且觀察組AIS 評分低于對照組，SQOL 評分高于對照組。右美托咪定聯用氫嗎啡酮能明顯增強鎮痛效果，為睡眠質量提供一定保障，最低程度地影響日常生活，有助于生活質量的提升[22-24]。另外，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），提示右美托咪定聯用氫嗎啡酮不會增加不良反應的發生，具有一定安全性。基于上述研究結果，二者聯合能通過提高鎮痛效果，改善睡眠質量，且無明顯嗜睡、惡心嘔吐、瘙癢等不良反應出現，從而保證高護理滿意度，也證實了本研究結果觀察組鎮痛滿意度優于對照組的可信性。但本研究尚存在一定的不足之處，一是樣本量有限；二是右美托咪定聯用氫嗎啡酮的最佳劑量尚不明確，臨床需進一步擴大樣本量、調整實驗劑量進行深入分析與研究[25]。

綜上所述，右美托咪定聯合氫嗎啡酮用于BTcP鎮痛效果明顯，能減輕疼痛程度，縮短緩解時間，提高睡眠質量與生活質量，不會增加不良反應的發生，患者鎮痛滿意度高，值得臨床推廣。