短暫性腦缺血發作患者發生腦梗死的相關因素分析及預測模型構建

徐玉鳳 羅征進

短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）是由于局部腦或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h[1-2]。該病最常見于中老年人群，其發生與動脈粥樣硬化、動脈狹窄、心臟病、血液成分及血流動力學變化等多種因素有關。臨床表現為一過性的癱瘓、語言功能障礙、視力損傷等[3]。該病極易進展為急性腦梗死，對患者的身心健康都帶來了不可估量的傷害，因此，研究TIA 患者進展為腦梗死的相關危險因素并對其進行干預和治療具有重要的意義。

有研究指出腦動脈粥樣硬化是引起TIA 及急性腦梗死的主要原因，且高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）與腦動脈粥樣硬化疾病有密切的聯系[4]。除此之外，C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）為急性炎性標志物，也被認為在TIA 發生、發展中起著重要作用，而D-二聚體是反映體內血液高凝和纖溶亢進等凝血異常狀態的指標，在機體內D-二聚體是纖維蛋白形成和溶解的產物，可作為纖溶亢進的一種敏感指標[5-6]。但其與TIA 患者發生腦梗死的相關研究較少，且缺乏臨床數據。

Nomogram 模型是醫學中常用的評估預后工具，通過整合不同預后相關變量，能夠生成臨床事件的單個數值概率，滿足對生物和臨床整合模型需求，以及對個性化醫療的推動，以協助臨床決策[7]。因此，本研究試圖確定該病患者腦梗死的潛在相關危險因素，旨在開發一個可以準確預測腦梗死發生風險的Nomogram 模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年1 月就診于贛州市人民醫院的150 例TIA 患者作為研究對象。納入標準：（1）經確診為TIA 者[8]；（2）入院前7 d 內發病至少1 次；（3）突發神經功能缺損癥狀均在24 h 內消失；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）發作性意識障礙；（2）頭顱磁共振成像或腦梗死檢查發現占位性或出血病灶；（3）既往有癲癇病史或發病時合并癲癇發作；（4）有其他腦血管疾病；（5）心、肝、腎功能異常；（6）有傳染性疾病。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 仔細詢問并記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、發作持續時間≥1 h、3 個月內TIA 次數≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、尿酸、HDL-C、LDL-C。腦梗死診斷標準參照文獻[9]《腦梗死》。按照患者是否發生腦梗死分為觀察組（發生腦梗死，n=54）和對照組（未發生腦梗死，n=96）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計學分析，計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；對于單因素分析有統計學意義的連續變量采用ROC 曲線分析；采用logistic 回歸模型分析腦梗死發生的獨立危險因素。采用Nomogram模型構建、內部驗證將采用R 版3.5.2 軟件進行分析。使用C-index 和校準曲線來評價模型性能；此外，采用決策曲線分析（DCA）評估Nomogram 模型臨床凈收益，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組的臨床資料比較 兩組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、糖尿病情況、HDL-C 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組中高血壓者、發作持續時間≥1 h 者、3 個月內TIA 次數≥3 次者、房顫史者、動脈狹窄率＞70%者比例較高，且CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 水平均較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組和對照組臨床資料比較

表1（續）

表1（續）

2.2 相關變量ROC 曲線分析 CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 的AUC 分別為0.757、0.766、0.666、0.720；最佳截斷值分別為8.62 mg/L、1.24 mg/L、513.93 mmol/L、2.66 mmol/L，見表2 及圖1。

表2 相關變量ROC曲線分析結果

圖1 相關變量ROC曲線

2.3 logistic回歸分析logistic回歸分析賦值情況見表3。高血壓、發作持續時間≥1 h、3個月內TIA 次數≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP＞8.62 mg/L、D-二聚體＞1.24 mg/L、LDL-C＞2.26 mmol/L 均是發生腦梗死的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 變量賦值情況

表4 發生腦梗死的危險因素分析

2.4 構建腦梗死發生風險的Nomogram 模型 將高血壓、發作持續時間≥1 h、3 個月內TIA 次數≥3次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C 作為構建Nomogram 模型的預測因子，見圖2，Nomogram 模型變量賦分見表5。

表5 模型各變量賦分

圖2 預測TIA患者腦梗死生風險的Nomogram模型

2.5 Nomogram 模型校準曲線及DCA 分析 內部驗證結果顯示，Nomogram 模型預測患者發生腦梗死的風險C-index 為0.731[95%CI（0.687，0.853）]。校準曲線顯示觀測值與預測值之間保持較好一致性，見圖3。DCA 結果顯示，Nomogram 模型預測患者腦梗死的發生風險閾值＞0.07，Nomogram 模型提供臨床凈收益，具有良好的臨床應用價值；此外，Nomogram 模型臨床凈收益均高于高血壓、發作持續時間≥1 h、三個月內TIA 次數≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C，見圖4。

圖3 預測患者發生腦梗死的Nomgram模型預測能力

圖4 Nomogram模型及各預測因子的決策曲線分析

3 討論

TIA 是由顱內血管病變及多種病因引起的短暫性缺血性腦血管疾病，是急性腦梗死的危險信號，如果一旦進展為腦梗死將會對患者的生活質量造成嚴重影響，甚至威脅生命，從而對患者及其家庭帶來極大的打擊[8]。有研究顯示，TIA 患者進展為腦梗死的概率高達36%[10]，說明提早干預并治療TIA患者對降低腦梗死發生率有重要的意義。因此，本研究重點分析了影響TIA 患者發生腦梗死的危險因素。有研究表明，CRP 可能參與了腦卒中的病理進程，促進炎癥反應的發生及血栓的形成[11]。還有研究指出CRP、D-二聚體及LDL-C 均為TIA 患者發展為腦梗死的危險因素[12]。TIA 患者發作時間越長，對神經系統的損傷就越嚴重，且每次發作均會發生供血不足，而反復發作極易引發腦梗死，且發作次數越多，越容易進展為急性腦梗死。因此，本研究主要針對患者的發作時間、發作次數、炎癥指標以及血脂水平進行研究，分析影響TIA 患者發展為腦梗死的危險因素。此外，Nomogram 模型被頻繁用作腫瘤生存預測臨床工具[13]。然而，在其他領域Nomogram 模型很少使用。因此為了合理利用研究中的危險變量，本研究對這些危險變量進行整合并構建出可以預測發生風險的Nomogram 模型。根據Nomogram 模型預測結果，對患者進行臨床密切監測，以期對該病起到早期預防、預警及治療作用。

本研究中，首先根據TIA 患者是否發生腦梗死進行分組，對其臨床資料進行比較，結果發現，兩組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、糖尿病等情況的比較中差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組中高血壓者、發作持續時間≥1 h 者、3 個月內TIA 次數≥3次者、房顫史者、動脈狹窄率＞70%者比例較高，且CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 水平均較高（P＜0.05）。由此推斷出，高血壓、發作持續時間≥1 h、3 個月內TIA 次數≥3 次、CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C、HDL-C 均與患者發展為腦梗死具有一定的相關性。文獻[6，14]指出，當患者有高脂血癥時，會增大血管黏稠度導致血管狹窄，引發腦梗死；當患者血壓較高時，會影響動脈壁厚度，導致血管狹窄。除此之外，也有研究認為尿酸以及D-二聚體與其關系極為密切[15-16]。還有研究表明，腦動脈粥樣硬化引起的顱內動脈狹窄是TIA 的重要病因，認為TIA 患者顱內動脈狹窄率高于顱外動脈，還認為在TIA 中顱內動脈狹窄是比顱外動脈狹窄更重要的危險因素[17]。然而目前關于TIA 患者發生腦梗死的危險因素的研究報道較少，因此，基于以上研究，根據有可能對患者發展腦梗死產生影響的連續性變量制訂ROC 曲線，結果表明，CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 的AUC 分別為0.757、0.766、0.666、0.720；最佳截斷 值分別為8.62 mg/L、1.24 mg/L、513.93 mmol/L、2.66 mmol/L。表明CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 均可能是發生腦梗死的危險因素。為證實以上結果，本研究進一步進行了logistic 回歸分析，高血壓、發作持續時間≥1 h、3 個月內TIA 次數≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP＞8.62 mg/L、D-二聚體＞1.24 mg/L、LDL-C＞2.26 mmol/L 是發生腦梗死的獨立危險因素（P＜0.05），與文獻[18-19]結果基本一致。有研究認為尿酸也是影響腦梗死的危險因素[20]，而本研究中卻與其并不一致，可能由于納入患者的病程及癥狀特點存在差異。

雖然其他研究中有對TIA 患者發生腦梗死的危險因素進行了分析，但是某些因素還存在一定的爭議[21-22]。為此，本研究基于以上風險變量，構建一種新型預測患者發生腦梗死的Nomogram 模型。內部驗證結果顯示，Nomogram 模型預測患者發生腦梗死的風險C-index 為0.731[95%CI（0.687，0.853）]。校準曲線顯示觀測值與預測值之間保持較好一致性。DCA 結果顯示，Nomogram 模型預測腦梗死的發生風險閾值＞0.07，Nomogram 模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram 模型臨床凈收益均高于高血壓、發作持續時間≥1 h、3 個月內TIA 次數≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C。因此，本研究構建的模型是一種可靠、客觀的工具，可量化患者腦梗死的發生風險。

綜上所述，高血壓、發作持續時間≥1 h、3 個月內TIA 次數≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C 是TIA 患者發生腦梗死的危險因素，且本研究基于危險變量構建的Nomogran 模型可以對TIA 患者發生腦梗死的風險進行較好的評估，為臨床防治提供了重要的策略指導。