不同治療方案對老年特發性膜性腎病的療效比較*

蔣芳 康文齡 胡菊蘭 周群 徐磊

特發性膜性腎病（IMN）屬于腎病綜合征常見類型，具有發病隱匿、進展緩慢等特點，會引起大量蛋白尿、高度水腫、低蛋白血癥等，若不及時治療，還可進展為終末期腎病，嚴重降低患者生存質量[1-2]。目前，臨床治療方案可分為非免疫治療及免疫治療兩大類，其中非免疫治療多以血管緊張素轉化酶抑制劑為主，能減少蛋白尿、保護腎功能，但整體效果欠佳。而糖皮質激素與免疫抑制劑聯合治療方案應用較為廣泛，可改善腎臟功能，促進臨床癥狀消失。潑尼松為常見糖皮質激素，具有良好抗炎、抗過敏、免疫抑制等作用，但持續大劑量使用會增加毒副反應發生風險[3-4]。環磷酰胺與環孢素A 均為常用免疫抑制劑，具有強效免疫抑制作用，能減少免疫復合物產生，阻止炎癥反應擴散，從而保護腎臟組織[5-6]。環磷酰胺、環孢素A 與潑尼松聯用可進一步增強療效，但關于何種方案在老年IMN 中效果更佳、安全性更高仍存在較大爭議，還需臨床深入研究。鑒于此，本研究分析不同治療方案治療老年IMN 的臨床效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2020 年12 月新余市人民醫院收治的老年IMN 患者90 例。納入標準：符合文獻[7]《特發性膜性腎病的診斷及治療規范》中IMN 診斷標準；年齡≥60 歲；尿蛋白>3.5 g/d，血肌酐<200 μmol/L，白蛋白<30 g/L，并出現不同程度血脂升高；精神狀態正常。排除標準：合并嚴重心血管疾病；惡性腫瘤；伴有其他腎臟疾病；肝功能障礙；對本研究用藥過敏；近3 個月內使用過免疫抑制劑等藥物。按隨機數字表法分為三組，各30 例。患者及家屬簽署知情同意書，研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組予以非免疫抑制治療：口服卡托普利（生產廠家：大連勝光藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H21021000，規格：25 mg）治療，25～50 mg/d，依據情況加用抗血小板粘附劑或抗凝藥物。觀察1 組予以環磷酰胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20023036，規格：0.8 g）聯合足量潑尼松（生產廠家：長春新安藥業有限公司，批準文號：國藥準字H22023622，規格：5 mg）治療。潑尼松：口服1 mg/（kg·次），1 次/d，8～12 周后逐漸減量，每2 周調整一次劑量，每次減少5 mg，6 周后劑量每月調整一次劑量，每次減少5 mg，3 個月后每月減少2.5 mg，之后維持15 mg/d 治療2～3 個月，后每月調整一次劑量，每次減少2.5 mg，直至維持10 mg/d，持續用藥12 個月；環磷酰胺靜脈滴注：0.8 g/次，1 次/月，連用6 個月后，改為2～3 個月1 次。觀察2 組予以環孢素A（生產廠家：上海東海制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20103433，規格：25 mg）聯合小劑量潑尼松治療。潑尼松初始改為0.5 mg/（kg·次），1 次/d，之后減量同觀察1 組；環孢素A 初始劑量為3～5 mg/（kg·d），分2 次口服，用藥1 周后維持血藥濃度150～200 ng/mL，并于3 個月后減量，若治療6 個月無效則停藥。

1.3 觀察指標及評價標準（1）治療12 個月后評估兩組臨床療效。完全緩解：治療后血清白蛋白≥35 g/L，尿蛋白定量<0.5 g/d，腎功能正常；部分緩解：治療后血清白蛋白≥30 g/L，尿蛋白定量降低50%以上，且為0.5～3.5 g/d，腎功能穩定；無效：未達上述標準。緩解率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）臨床生化指標：治療前及治療12 個月后，采集三組3 mL 空腹靜脈血，離心處理后，以全自動分析儀測定白蛋白變化，并采集三組24 h 尿液，檢測尿蛋白定量變化。（3）不良反應發生情況：高血壓、白細胞減少、肝腎功能損害、腹瀉、脫發等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件分析數據，計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組比較用方差檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 對照組男17 例，女13 例；年齡60～76 歲，平均（67.76±4.28）歲；病程2～8 個月，平均（4.28±0.37）個月。觀察1 組男18 例，女12 例；年齡61～77 歲，平均（67.69±4.30）歲；病 程2～7 個 月，平 均（4.30±0.39）個 月。觀察2 組男16 例，女14 例；年齡61～77 歲，平均（67.82±4.32）歲；病程2～8 個月，平均（4.28±0.41）個月。三組一般資料相比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 各組臨床療效比較 三組緩解率相比，差異有統計學意義（χ2=9.120，P=0.010）。觀察2 組與觀察1 組緩解率相比，差異無統計學意義（χ2=0.000，P>0.05）；觀察2 組、觀察1 組緩解率均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=6.667、4.812，P=0.010、0.028）。見表1。

表1 各組臨床療效比較[例（%）]

2.3 各組臨床生化指標比較 治療前觀察組2、觀察1 組及對照組白蛋白、尿蛋白定量水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察2 組與觀察1 組白蛋白水平、尿蛋白定量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），觀察2 組、觀察1 組白蛋白水平均高于對照組，尿蛋白定量均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 各組臨床生化指標比較（±s）

表2 各組臨床生化指標比較（±s）

*與對照組治療后相比，P<0.05。

2.4 各組不良反應發生情況比較 三組不良反應發生率相比，差異無統計學意義（χ2=4.002，P=0.135）。觀察2 組不良反應發生率低于觀察1 組，差異有統計學意義（χ2=4.022，P=0.045）。觀察2 組、觀察1 組與對照組相比，差異均無統計學意義（χ2=1.491、0.659，P=0.222、0.417）。見表3。

表3 各組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

IMN 發病機制尚未明確，臨床普遍認為與抗磷脂酶A2 受體抗體關系密切，當抗磷脂酶A2 受體結合足細胞上相應抗原時，可生成原位免疫復合物，繼而通過旁路途徑激活補體，形成C5b-9 膜攻擊復合物，損傷足細胞，引起腎小球濾過屏障功能障礙[8-9]。老年患者由于年齡的增長，機體各項器官及組織功能逐漸衰退，一旦發病后則腎臟損害進展更為迅速[10-11]。非免疫抑制治療為既往治療IMN 常用方案，雖可一定程度上改善臨床癥狀，但難以阻止腎臟免疫性損傷。

糖皮質激素聯合免疫抑制劑為當前IMN 治療的主流方案，其中糖皮質激素以潑尼松為代表，該藥物能結合細胞漿內糖皮質激素受體形成復合物，干擾炎癥因子轉錄，阻斷炎癥細胞聚集，減輕炎性損傷，并能降低腎小球基膜通透性，減少體內組胺等有毒物質形成，以改善IMN 病情[12-13]。但糖皮質激素單用效果欠佳，且大劑量使用還會增高不良反應發生風險，臨床應聯合免疫抑制劑治療，以進一步增強臨床療效[14]。但免疫抑制劑種類繁多，不同藥物的療效及安全性也存在一定差異，還需謹慎應用。本研究結果顯示，觀察2 組、觀察1 組緩解率均高于對照組，白蛋白水平均高于對照組，尿蛋白定量均低于對照組，觀察2 組不良反應發生率低于觀察1 組（P<0.05）；觀察2 組與觀察1 組緩解率、白蛋白水平、尿蛋白定量相比均無統計學差異（P>0.05）；表明環孢素A 聯合小劑量潑尼松治療老年IMN 效果確切，能提高疾病緩解率，糾正生化指標異常，且不良反應少。環磷酰胺為當前常用免疫抑制劑，具有強效免疫抑制作用，能降低B 淋巴細胞功能，減少B 細胞相關抗體分泌，并對T 細胞介導的細胞免疫及非特異性免疫反應進行抑制，以阻斷免疫復合物釋放及積聚，減輕腎損害[15-16]。但環磷酰胺毒性反應強，隨著毒性累積易引起外周白細胞減少、肝功能損害等[17]。環孢素A 為鈣調磷酸酶抑制劑，可抑制鈣調素-鈣神經蛋白信號，阻斷其信號通路及活性，從而調節T 淋巴細胞活性，解除免疫異常狀態[18-19]。同時，環孢素A 能通過阻斷白介素-2、γ-干擾素產生發揮免疫抑制作用，以快速減輕腎臟免疫性損傷，加快蛋白尿等癥狀消失[20]。相較于其他免疫抑制劑，環孢素A 毒性作用小，且用藥過程中嚴格監測血藥濃度，有助于降低不良反應發生風險。環孢素A 與潑尼松聯用后可協同增效，從不同作用機制發揮免疫抑制、抗炎等作用，能更好地改善內環境，降低尿蛋白水平，促使腎臟功能改善，且潑尼松小劑量用藥能進一步降低不良反應發生風險，保障用藥安全性。

綜上所述，環孢素A 聯合小劑量潑尼松可提高老年IMN 患者疾病緩解率，降低尿蛋白定量，加快血清白蛋白復常，且安全性高。