胃腸道惡性腫瘤的免疫治療現(xiàn)狀

袁杰 張麗達

胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌等胃腸道惡性腫瘤預(yù)后不良，是人類最常見和最致命的腫瘤之一。傳統(tǒng)針對胃腸道惡性腫瘤的治療方案包括手術(shù)、放療、化療和靶向療法等，但在改善不良結(jié)局方面效果有限。

免疫治療是一種新的治療策略，正在成為一種針對多種癌癥有效且有前景的治療[1]。癌癥的免疫治療基于這樣一個事實，即腫瘤可以被識別為外來物并且可以被激活的免疫系統(tǒng)攻擊。在腫瘤最初發(fā)展階段，人體可以通過免疫系統(tǒng)監(jiān)視機制消除腫瘤，但惡性腫瘤的遺傳不穩(wěn)定性會導(dǎo)致腫瘤細胞受到免疫控制但并不會被完全消除進而形成免疫逃避[2]。此時免疫系統(tǒng)不再能夠抑制腫瘤生長。免疫治療就是維持免疫系統(tǒng)的活性使腫瘤細胞被徹底破壞。

免疫治療的應(yīng)用已經(jīng)有上百年的歷史，但直到最近20 余年才獲得了長足發(fā)展。Coley 于1891 年使用細菌免疫毒素對惡性腫瘤患者進行了第一次免疫治療[3]。Smith 于1909 年第一個提出了免疫在癌癥中的作用，推測免疫系統(tǒng)通過將腫瘤細胞識別為外來細胞，可以抑制癌癥的生長[4]。直至近年，免疫療法才在惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、腎透明細胞癌等惡性腫瘤的治療中確立了穩(wěn)固的地位[5-6]。

免疫治療與傳統(tǒng)療法有著明顯的不同。癌癥免疫療法通過刺激宿主免疫反應(yīng)以破壞局部和轉(zhuǎn)移性癌細胞。與化學(xué)療法相比，它對腫瘤特異性抗原具有高度的特異性[7]。癌癥免疫療法可以特異性靶向癌細胞并有效減少副作用。除了提供特異性和很少的副作用外，它還可以提供記憶功能，從而提供抑制癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的能力，比手術(shù)和放射治療更有優(yōu)勢。盡管有這些優(yōu)勢，但由于免疫原性差、免疫抑制水平高、器官毒性和組織異質(zhì)性，免疫療法的效果往往受到限制[8]。

近些年，免疫治療越來越多地應(yīng)用于晚期胃腸道癌癥的二、三線治療。對于胃腸道癌癥，免疫療法主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞療法（ACT）和腫瘤疫苗。伴隨著對抗腫瘤免疫理解的擴展和免疫治療臨床經(jīng)驗的增加，免疫治療方案日益發(fā)展和個性化。本文回顧了胃腸道癌癥的免疫治療研究進展和治療策略，現(xiàn)報道如下。

1 免疫檢查點抑制劑

許多癌癥患者受益于免疫治療，效果最顯著的是免疫檢查點抑制劑（ICIs）。ICIs 是針對相應(yīng)免疫檢查點的單克隆抗體藥物，免疫檢查點分子是免疫系統(tǒng)中起抑制免疫激活作用的調(diào)節(jié)分子，ICIs 通過抑制腫瘤細胞免疫檢查點的活性，激活體內(nèi)T 細胞對腫瘤細胞的免疫活性進而達到抗腫瘤的作用[9]。目前發(fā)現(xiàn)的兩個主要的免疫檢查點為細胞毒性T 淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1、PD-L2通路[10]。

CTLA-4 抑制劑無論是單藥還是聯(lián)合治療，在胃癌領(lǐng)域均未取得重要進展。PD-1 和PD-L1 抑制劑，已成為多種惡性腫瘤的一線治療藥物[11]。在胃癌輔助和新輔助治療中，PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用有眾多臨床研究正在進行中并取得了一定的成果。根據(jù)Keynote-059 試驗結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗用于腫瘤組織表達PD-L1 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者[12]。鑒于113 例晚期胃食管交界部腺癌患者從納武單抗治療中獲益，日本批準了納武單抗用于胃癌的治療[13]。

結(jié)直腸癌（CRC）根據(jù)DNA 復(fù)制時微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和錯配修復(fù)基因狀態(tài)（MMR）的不同分成了兩類差異明顯的群體。一類是免疫治療獲益人群，為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯配修復(fù)基因突變（MSI-H/dMMR）型腸癌，另一類為免疫治療無效人群，為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低/錯配修復(fù)基因正常（MSI-L/pMMR）型腸癌[14-15]。ICIs 的主要受益者是高免疫原性的結(jié)直腸癌患者，其中最典型的是MSI-H/dMMR 型結(jié)直腸患者[16]。無論是單藥治療還是聯(lián)合治療、一線治療還是新輔助治療，甚至晚期治療、MSI-H/dMMR 型結(jié)直腸癌患者對ICIs 的反應(yīng)良好。在一項納入307 例既往未接受過治療的轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR 型結(jié)直腸癌患者中，與化療相比，PD-1 阻斷劑派姆單抗作為MSI-H/dMMR 晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，可顯著延長無進展生存期，且治療相關(guān)的不良事件較少[17]。

這些臨床試驗的成功使高免疫原性患者的變得樂觀，但是ICIs 的臨床耐藥性及進一步挖掘受益人群仍是研究重點。雖然ICIS 在高免疫原性結(jié)直腸癌的治療中得到了肯定，但高免疫原性患者僅占結(jié)直腸癌患者的一小部分，ICIs 在治療低免疫原性結(jié)直腸癌方面的表現(xiàn)仍不確切。有研究認為，ICIs 與其他藥物結(jié)合的新免疫治療策略對于低免疫原性患者可能有益，聯(lián)合免疫治療應(yīng)是未來的核心策略，但仍缺乏足夠證據(jù)[18-19]。

2 過繼性細胞療法（ACT）

腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)發(fā)揮抑制作用，限制宿主自身免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和激活，進而產(chǎn)生免疫逃逸，病情惡化。ACT 是被動免疫形式，即從癌癥患者身上采集T 細胞，通過多種方式進行改造，例如使T細胞表達特定的T 細胞受體或嵌合抗原受體（CAR），以直接對抗不同的靶抗原，隨后回饋給患者以發(fā)揮抗癌作用。ACT 主要目的是提高宿主腫瘤特異性免疫[20]。許多試驗表明，T 細胞的持續(xù)存在是導(dǎo)致腫瘤消退的原因。因此，這種療法的主要障礙在于如何增加體內(nèi)T 細胞數(shù)量及其持久性。

CAR-T 細胞將抗體的特異性與T 細胞的細胞毒性和記憶功能相結(jié)合。近年來，CAR-T 細胞因其高特異性和強大的抗腫瘤免疫功能被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的實驗研究和臨床治療，特別是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域，同時其潛在應(yīng)用領(lǐng)域包括多種實體瘤，如胃癌[21]。盡管包括胃癌在內(nèi)的大多數(shù)實體瘤的CAR-T 療法都處于早期階段，但基于Claudin18.2-CAR-T 療法在胃癌治療中取得一定的突破。Claudin18.2 是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點，在約60%的胃癌患者中具有極高的突變率。臨床前研究表明，靶向Claudin18.2 的CAR-T 細胞可以在小鼠模型中完全去除胃腫瘤，而不會產(chǎn)生脫靶毒性[22]。T 細胞受體嵌合型T 細胞免疫療法（TCR-T）是一種改良的基于T 細胞的癌癥過繼性免疫治療方法，其中特異性識別腫瘤抗原的TCR 基因被轉(zhuǎn)導(dǎo)到患者的外周血T 細胞中[23]。它在多種實體瘤中展現(xiàn)了良好的效果，包括黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤和肺癌等[24]。

Kita-kyushu lung cancer antigen 1（KK-LC-1）是一種癌癥種系抗原，表達于多種上皮癌，包括睪丸癌、胃癌和子宮頸癌等[25]。最近引起了人們的興趣，因為Stevanovic 等[26]在2017 年的《科學(xué)》雜志上報道了KK-LC-1 是治療睪丸癌的主要抗原。而在胃癌中KK-LC-1 的表達與幽門螺旋桿菌感染和胃萎縮狀態(tài)有關(guān)，是診斷胃癌的潛在標志物。近期有研究發(fā)現(xiàn)通過基因工程改造表達KK-LC-1 嵌合受體的T 細胞在體外對CT83 表達陽性的腫瘤具有較高的識別度和殺傷性，而CT83 在胃癌中高度表達，因此這種基因工程T 細胞可能發(fā)揮抗胃癌作用[27]。這些發(fā)現(xiàn)表明KK-LC-1 在治療胃癌方面具有巨大潛力。

在結(jié)直腸癌中，過繼性細胞療法顯示出與胃癌相似的效果，特別是針對復(fù)發(fā)和難治性轉(zhuǎn)移患者，有一定的療效，是有效的終末期治療手段[28]。但過繼性細胞療法在結(jié)直腸癌的治療中仍缺乏確鑿的數(shù)據(jù)和令人信服的療效。

3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗屬于主動免疫療法，是由癌細胞、部分癌細胞或純腫瘤抗原（從腫瘤細胞中分離出來的物質(zhì)）制成的疫苗。腫瘤疫苗可以刺激身體的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并殺死癌細胞，進而形成保護抗體[29]。腫瘤疫苗主要包括全細胞腫瘤疫苗、樹突狀細胞疫苗、肽疫苗和核酸疫苗[30]。

樹突狀細胞疫苗（DC）是專門用于誘導(dǎo)初級T 細胞反應(yīng)的抗原呈遞細胞。提取骨髓內(nèi)DC 前體細胞，使用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和白介素-4（IL-4）誘導(dǎo)生成成熟的DC，用腫瘤細胞裂解物或抗原衍生肽混合物對這些細胞進行脈沖處理，進而形成攜帶腫瘤抗原信息的DC。這種誘導(dǎo)DC 的方法已被用作世界范圍內(nèi)的標準[31]。

2020 年ASCO 臨床免疫腫瘤學(xué)研討會公布了一款名為ilixadencel 的新型疫苗，是一種同種異體樹突狀細胞疫苗。通過腫瘤內(nèi)注射可產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高患者的抗腫瘤潛能[32]。ilixadencel 的活性成分是來源于健康獻血者的樹突狀細胞，這些細胞在體外受到激活因子的組合激活，可產(chǎn)生大量強有力的免疫刺激因子。ilixadencel 的作用機制是通過分泌免疫刺激因子將宿主免疫細胞募集到腫瘤中，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。胃癌相關(guān)DC 疫苗作用機制與此相似，但不同的腫瘤抗原暴露方法可能使DC 疫苗的作用強度不同。Mao 等[34]應(yīng)用納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體負載二氫卟吩觸發(fā)腫瘤細胞釋放抗原與DC 共培養(yǎng)獲得的疫苗，可有效抑制原位和遠處轉(zhuǎn)移胃癌病灶的生長。

腫瘤肽疫苗是以腫瘤抗原衍生肽為基礎(chǔ)，通過化學(xué)合成制備的，由于其特異性高、結(jié)構(gòu)簡單、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、易于制備、安全、無致癌性等優(yōu)點，越來越受到人們的關(guān)注。腫瘤肽疫苗具有抗腫瘤作用的關(guān)鍵在其能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生腫瘤特異性T 細胞[35]。機制如下：腫瘤抗原在抗原呈遞細胞（APC）中降解為短肽，肽加載在主要組織相容性復(fù)合物（MHC）上并呈遞給T 細胞，T 細胞識別并殺死癌細胞。PolyPEPI1018 是一種多肽疫苗，包含12 種獨特的表位，這些表位衍生自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中經(jīng)常表達的7 個保守的睪丸癌抗原（CTA）[36]。這些片段可誘導(dǎo)針對大腸癌細胞中特異性T 細胞反應(yīng)，從而產(chǎn)生針對大腸腫瘤的持久應(yīng)答。

常規(guī)腫瘤抗原可以在動物模型中誘導(dǎo)強烈的細胞免疫反應(yīng)，但在臨床試驗中產(chǎn)生的臨床療效非常有限。迄今為止，在大多數(shù)臨床試驗中，腫瘤疫苗報告的毒性很小，但仍需要更多的基于人群的大型臨床試驗來確定相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

在全球范圍內(nèi)，胃腸道癌癥的患病率正在上升，傳統(tǒng)治療方法患者群體受益有限，免疫治療是打破瓶頸，使治療邁向更有效、更合理的開創(chuàng)性應(yīng)用，已被納入到了胃癌、結(jié)直腸癌的治療方案中。值得注意的是惡性腫瘤細胞的不穩(wěn)定性使得單一途徑的免疫治療可能效果有限，開發(fā)針對多種腫瘤介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機制的聯(lián)合療法，可能會獲得更好的總體生存結(jié)果，但需要更多的研究來論證。