重組人促紅細胞生成素聯合還原型谷胱甘肽對尿毒癥貧血患者貧血指標及氧化應激反應的影響*

梁曉東 陶青玲 何賴長

腎性貧血發生主要原因為促紅細胞生成素（EPO）不足，而尿毒癥患者體內抗氧化劑活性下降，紅細胞膜脂質過氧化，縮短紅細胞壽命、引起溶血，也可誘發貧血[1-2]。腎性貧血能夠誘發組織缺氧損傷，致使心肌肥厚、心排量增加、內分泌紊亂，提高患者死亡風險[3]。臨床多主張外源性補充EPO 治療尿毒癥貧血，其中重組人促紅細胞生成素（rhEPO）為常用藥物，但因大部分尿毒癥患者多存在程度不一的鐵缺乏，可減少紅細胞生成，干擾外源性EPO 補充療效[4-5]。還原型谷胱甘肽（GSH）藥理作用廣泛，可參與體內解毒、清除自由基、抗氧化等多種生化反應，但其是否能糾正尿毒癥貧血臨床研究鮮少。基于此，本研究分析rhEPO 聯合GSH 治療尿毒癥貧血患者的效果，為臨床治療提供參考依據，信息如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年2 月-2021 年3 月就診于廣東省農墾中心醫院與廣東醫科大學附屬第二醫院的尿毒癥貧血患者86 例。納入標準：符合文獻[6]《內科學》、文獻[7]《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》中尿毒癥、腎性貧血診斷標準；病情穩定；血液透析治療6 個月以上，每周3 次；神志清楚。排除標準：活動性潰瘍；重要臟器功能不全；合并嚴重精神疾病；嚴重營養不良；全身惡性腫瘤；對本研究用藥過敏；急慢性感染；近1 個月內有腸道外鐵劑應用史或輸血史；血液系統疾病。按隨機數字表法將86 例患者分為兩組，各43 例。研究獲取醫學倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均口服多糖鐵復合物膠囊[生產廠家：上海醫藥集團青島國風藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20030033，規格：0.15 g（按Fe計算）]0.1 g，1 次/d；葉酸（生產廠家：石藥集團歐意藥業有限公司，批準文號：國藥準字H13022877，規格：5 mg）5 mg/次，口服，3 次/d；甲鈷胺片（生產廠家：南京海鯨藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20041642，規格：0.5 mg）0.5 mg/次，口服，2 次/d。在此基礎上，對照組使用rhEPO[生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字S20133011，規格：10 000 IU（1.0 mL）/支]治療，透析完后皮下注射，每周3 次，每周100～150 U/kg，若血紅蛋白（Hb）達到110 g/L，則注射量減少25%。聯合組使用rhEPO 聯合GSH（生產廠家：瑞陽制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20183373，規格：0.6 g）治療，rhEPO 用藥方式和劑量同對照組，在100 mL 的0.9%氯化鈉注射液中加入1.2 g GSH 行靜脈滴注，透析后使用，每周3 次。兩組均連續治療2 個月。

1.3 觀察指標及評價標準（1）臨床療效。血細胞比容（HCT）、Hb 增加≥25%，臨床癥狀消失為顯效；HCT、Hb 增加10%～24%，臨床癥狀基本消失為有效；HCT、Hb 增加<10%或下降，臨床癥狀無明顯變化，甚至加重為無效[8]。顯效率與有效率總和為治療總有效率。（2）血清指標。治療前、治療2 個月后，采集所有患者晨起5 mL 空腹靜脈血，離心5 min（3 000 r/min）取血清，置于-20 ℃冰箱內待檢。①貧血指標：使用全自動血細胞分析儀（Sysmex XT-2000 i 型，日本東亞公司）測定HCT、Hb；用亞鐵嗪比色法測定轉鐵蛋白（SF），儀器為全自動生化分析儀（7180 型，日本日立公司）。②氧化應激指標：用放射免疫法測定丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司。（3）比較兩組不良反應（惡心、嘔吐、過敏等）發生情況。

1.4 統計學處理 分析數據應用SPSS 21.0 軟件，計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料對比，無統計學差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料對比

2.2 兩組臨床療效比較 聯合組治療總有效率為93.02%（40/43），其中顯效15 例，有效25 例，無效3 例；對照組治療總有效率為72.09%（31/43），其中顯效8 例，有效23 例，無效12 例，與對照組相比，聯合組治療總有效率更高，差異有統計學意義（χ2=6.541，P=0.011）。

2.3 兩組貧血指標比較 兩組治療前HCT、Hb、SF相比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組HCT、Hb、SF 水平均升高，且聯合組上述指標水平均更高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組貧血指標對比（±s）

表2 兩組貧血指標對比（±s）

*與同組治療前相比，P<0.05。

2.4 兩組氧化應激指標比較 治療前兩組氧化應激指標相比，差異均無統計學意義（P>0.05）；聯合組治療后MDA 低于治療前，GSH-Px、SOD 均高于治療前，且聯合組MDA 低于對照組，GSH-Px、SOD 均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），對照組治療前后各項氧化應激指標對比，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組氧化應激指標對比（±s）

表3 兩組氧化應激指標對比（±s）

*與同組治療前相比，P<0.05。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療期間均未見相關不良反應情況發生。

3 討論

血液透析是治療尿毒癥的重要手段，但患者長期治療易發生慢性微炎癥反應，可引起心血管并發癥、感染、營養不良、貧血等不良情況，其中貧血較為常見[9-10]。臨床常外源性補充EPO 治療尿毒癥貧血，其中rhEPO 可增加發育前期紅細胞數目，改善貧血，但部分使用rhEPO 治療的患者鐵丟失或失血超過口服鐵劑補充鐵量，降低鐵儲備，減低鐵劑吸收利用率[11-12]。外源性補充EPO 后會促進紅細胞生成，進一步增加鐵需求，隨著透析時間延長，EPO 應用逐漸增加，若鐵補充不及時，可能會導致患者出現嚴重缺鐵，影響治療效果[13-14]。

長期維持性血液透析可致尿毒癥患者原有的微炎癥狀態和氧化應激反應進一步加重，而補鐵時大量鐵劑直接入血，可導致過氧化反應加劇，炎癥細胞激活，加重微炎癥反應和氧化應激反應，使紅細胞壽命縮短，加重患者貧血程度[15-16]。故尿毒癥貧血治療不僅需補充EPO，也須密切關注氧化應激縮短紅細胞壽命現象。谷胱甘肽可抵抗線粒體過氧化，增加線粒體膜流動性，減輕自由基對腎臟造成的損傷[17]。本研究中，聯合組治療總有效率、HCT、Hb、SF、GSH-Px、SOD 均較對照組高，MDA 較對照組低，且兩組均未見相關不良反應情況發生，提示rhEPO 聯合GSH 治療尿毒癥貧血可改善患者癥狀，糾正貧血，改善氧化應激反應，安全性較高。原因在于：GSH 是由半胱氨酸、甘氨酸殘基、谷氨酸組成的三肽，含有巰基，可結合自由基，清除有害物質，如過氧化氫等，改善機體氧化應激反應，并可使自由基的排泄加快，減少其對組織細胞造成的損害[18-19]。另外，尿毒癥貧血者受毒性物質損害，導致參與戊糖磷酸途徑代謝的ATP 酶活性降低，抑制GSH 生成，從而引起紅細胞僵硬，易被脾臟清除。紅細胞具有黏附和識別、遞呈抗原等多種功能，是機體免疫系統的重要組成部分[20]。外源性補充GSH 可提升紅細胞內GSH 水平，且與體內的自由基相結合，可轉化為易代謝的酸類物質，降低血漿氧化性谷氨酸甘肽含量，維持紅細胞膜穩定，延長紅細胞壽命，進而糾正機體貧血。

綜上所述，rhEPO 聯合GSH 治療尿毒癥貧血無明顯毒副作用，不僅能改善患者癥狀，糾正貧血，還可改善氧化應激反應，促進患者病情康復。