甘草酸苷對腫瘤藥物引起肝損傷患者的療效分析

王子紅 陳文彰(通信作者)

100043 北京市石景山醫院腫瘤科，北京

腫瘤藥物引起的肝損傷是常見的藥物性肝損傷，用藥過程中，患者常出現過敏反應、肝臟毒性損害及肝臟膽汁淤積等，最終引發肝損傷[1]。臨床研究顯示，使用抗腫瘤藥物是引發肝損傷的原因之一，如何提高用藥安全性，保護患者肝功能，是臨床需要解決的問題[2]。藥理學研究顯示，甘草酸能增強肝臟解毒能力，抑制肝細胞的炎性反應，減輕或防止肝細胞損傷，可減緩肝細胞變性及壞死的進程[3]。復方甘草酸苷是臨床常用的甘草酸制劑，具有多重保護肝功能作用，對肝臟靶向性高，抗炎活性強，起效迅速，半衰期長，已廣泛應用于肝病的治療[4]。本研究選取北京市石景山醫院收治的120例腫瘤藥物引起的肝損傷患者作為研究對象，分析甘草酸苷治療腫瘤藥物引起肝損傷的效果，現報告如下。

資料與方法

選取2019年1月-2021年6月北京市石景山醫院收治的120例腫瘤藥物引起的肝損傷患者作為研究對象，隨機分為兩組，各60 例。觀察組男37 例，女23例；年齡32～80 歲，平均(58.4±11.5)歲；病程1～6個月，平均(3.1±1.4)個月；體重48～69 kg，平均(57.6±8.2)kg；肺癌14例，結腸癌12例，乳腺癌8例，胃癌8例，食管癌6例，肝癌7例，淋巴癌5例。對照組男35 例，女25 例；年齡34～81 歲，平均(58.9±11.2)歲；病程1～5 個月，平均(2.9±1.3)個月；體重47～71 kg，平均(58.2±8.7)kg；肺癌13 例，結腸癌11例，乳腺癌8 例，胃癌8 例，食管癌7 例，肝癌8 例，淋巴癌5例。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：①患者確診為惡性腫瘤，采用化療治療，發生藥物性肝損傷；②患者發病時間在化療1～4 周內，伴有皮疹、瘙癢及發熱等，之后出現肝區疼痛、惡心嘔吐、乏力及納差等癥狀；③患者血常規檢查顯示嗜酸性粒細胞＞6%，B 超檢查顯示有肝內膽汁淤積或實質細胞損害等病理征象；④患者淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性。

排除標準：①既往有肝病史、肝硬化者；②對本研究藥物過敏者；③腎功能障礙者。

方法：對照組應用常規藥物治療，使用維生素C注射液(生產廠家：河南科倫藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20064634；規格：2 mL∶0.5 g)2.0 g以及門冬氨酸鉀鎂注射液(生產廠家：杭州民生藥業集團有限公司；批準文號：國藥準字H33020038；規格：10 mL×5 支)10 mL 加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d；注射用還原型谷胱甘肽(生產廠家：上海復旦復華藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20052398；規格：1.2 g×1支)2.4 g加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d[5]。觀察組在對照組基礎上加用復方甘草酸苷注射液(生產廠家：MinophagenPharmaceuticalCompanyLimited；批準文號：國藥準字H20080264；規格：40 mg∶20 mL)120 mg 加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d。兩組均治療3周。

觀察指標及療效判定標準：①觀察兩組治療效果：a.顯效：惡心嘔吐、納差、乏力、肝區不適及皮膚鞏膜黃染等癥狀基本消失或明顯減輕，肝功能指標恢復正常；b.有效：惡心嘔吐、納差、乏力、肝區不適及皮膚鞏膜黃染等癥狀有所減輕，肝功能指標下降≥50% ，但小于正常值上限的2 倍；c.無效：惡心嘔吐、納差、乏力、肝區不適及皮膚鞏膜黃染等癥狀無改善，肝功能指標下降＜50%或升高，病情持續加重[6]。有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。②比較兩組患者治療前后肝功能指標，抽取空腹靜脈血3 mL，采用OLMPUS-AU5400生化分析儀檢測谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉肽酶(GGT)及血清白蛋白(ALB)水平。③觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

統計學方法：數據均用SPSS 21.0 統計學軟件予以處理；計數資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者治療有效率比較：觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[n(%)]

兩組患者治療前后肝功能指標比較：治療前，兩組ALT、AST、ALP、CHE、TBIL、GGT 及ALB 水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組各肝功能指標水平均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較(±s)

組別 n ALT(U/L) AST(U/L) ALP(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 292.42±41.25 46.13±10.51 330.57±45.76 61.28±13.89 160.24±22.05 54.91±16.27對照組 60 291.68±42.73 101.87±15.69 331.18±48.09 104.96±17.34 159.48±20.79 84.76±13.98 t 0.097 22.863 0.071 15.229 0.194 10.779 P 0.923 0.000 0.943 0.000 0.846 0.000組別 n CHE(U/L) GGT(U/L) TBIL(μmol/L) ALB(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 3 586.37±289.46 2 124.56±245.61 160.58±22.36 50.67±16.46 110.29±36.72 65.13±20.45 26.31±2.52 33.64±5.13對照組 60 3 589.02±290.63 3 046.57±259.53 161.21±22.70 84.83±11.35 110.97±36.38 81.84±25.68 26.69±2.71 28.75±3.79 t 0.050 19.987 0.153 13.234 0.102 3.943 0.795 5.939 P 0.960 0.000 0.879 0.000 0.919 0.000 0.428 0.000

兩組患者不良反應發生情況比較：觀察組出現1例輕度關節水腫，停藥后可自行緩解；對照組無明顯不良反應發生。

討 論

肝臟是多數藥物代謝和生物轉化的場所，因此，肝臟發生藥物性損傷的概率較高。臨床研究顯示，迄今已發現1 000 多種藥物對肝臟有不同程度的損傷，尤其以腫瘤藥物最為明顯[7]。腫瘤藥物引起的肝損傷若未得到及時有效的處理，可直接影響化療效果，甚至加重肝功能損傷程度，延長病程，或中斷化療，對患者的預后極為不利。

腫瘤藥物引起肝損傷的機制主要有3 點：①藥物及其代謝產物直接損傷肝實質細胞，造成肝細胞壞死及凋亡，嚴重時可造成肝衰竭。②藥物或藥物的活性代謝產物引發過敏反應，與內源性蛋白質共價結合，形成免疫復合物，引起免疫性肝損傷，導致肝臟過敏反應和肝細胞損害[8]。③藥物可干擾膽汁酸的攝取、轉運及分泌，造成膽汁淤積性肝損傷[9]。肝臟是多種抗腫瘤藥物代謝和解毒的主要器官，這些藥物極易損傷正常肝細胞，從而引發藥物性肝損傷[10]。

早期預防和治療藥物性肝損傷對提高療效、改善患者預后至關重要，但藥物性肝損傷的早期診斷較為困難，臨床主要依靠動態監測肝功能指標來達到早期診斷的目的。復方甘草酸苷的主要成分為β-體甘草酸，并含有半胱氨酸及甘氨酸等成分，對肝細胞有較強保護作用，能保護肝細胞膜，降低ALT及AST水平，調節免疫功能，發揮類固醇樣作用，從而修復肝組織損傷，改善肝功能，還可通過抑制補體的激活降低磷脂酶活性，發揮抑制肝組織炎癥反應的作用。臨床研究證實，復方甘草酸苷降低ALT及AST的作用，可預防抗腫瘤藥物治療過程中發生肝損傷，治療效果良好[11]。

本研究結果顯示：觀察組治療有效率高于對照組，觀察組治療后ALT、AST、ALP、CHE、TBIL 及GGT水平均明顯低于對照組，ALB水平明顯高于對照組，充分證明使用甘草酸苷治療能有效保護患者肝功能，抑制肝損傷，達到良好的治療效果。復方甘草酸苷能夠從藥物性肝損傷3個發生機制進行阻斷：①甘草酸苷內含半胱氨酸及甘氨酸等成分，均為肝細胞膜的強力保護劑，可直接修復損傷肝細胞，降低AST及ALT 水平，抑制肝細胞凋亡和壞死，改善肝功能；②調節免疫功能，發揮類固醇激素樣作用，抑制腫瘤藥物引起的過敏反應，或抑制藥物與內源性蛋白質結合造成肝細胞免疫損傷，能避免或減輕肝細胞免疫性損傷，同時抑制補體經典途徑的激活，降低磷脂酶的活性，發揮抗炎作用，從而抑制肝細胞炎性損傷；③抑制肝內膽汁淤積，改善肝臟分泌膽汁功能，減少膽汁瘀積對肝細胞、肝膽管的損傷。

綜上所述，甘草酸苷治療腫瘤藥物引起的肝損傷效果確切，能保護患者肝臟，改善肝功能指標，且安全性高，值得推廣應用。