血清Cys-C 和尿mAlb 聯合檢測診斷早期肝腎綜合征的價值分析

覃素梅，鄒 格，許雪清，徐鈺鈞，葉 亮（通信作者）

（廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院消化內科 廣西 柳州 545000）

肝腎綜合征是各種原因導致肝硬化腹水的嚴重并發癥，不僅威脅著廣大患者的生命健康，也給社會帶來巨大的經濟負擔，其主要的表現為腹腔內臟血流增加，有效血容量不足，繼而導致腎功能在短時間內急劇惡化的一組臨床綜合征。一項回顧性研究表明，雖然肝腎綜合征多數患者得到了積極的治療，但肝腎綜合征患者的病死率仍較高。有學者對年齡、血清膽紅素與肝腎綜合征的關系展開研究，證實年齡、血清膽紅素是肝腎綜合征的獨立危險因素，可有效地預測肝腎綜合征的病死率。在晚期肝病的患者的嚴重程度評估，推薦使用終末期肝病（Model for End-Stage Liver Disease, MELD）評分進行評估，但該評分無法應用于肝腎綜合征的評估和診斷。由于肝腎綜合征的預后較差且病死率高，早期診斷尤為重要。因此，開發一種新的指標來早期診斷肝腎綜合征具有重要的臨床價值。既往研究表明，胱抑素C（Cystatin C, Cys-C）、和尿微量白蛋白（U-microalbuminuria,U-mAlb）是臨床診斷肝腎綜合征的常用指標。但是，兩者聯合應用來診斷早期肝腎綜合征的研究比較少。本文旨在探討Cys-C、U-mAlb 單獨及聯合應用在早期肝腎綜合征的診斷價值，以期建立一個新的診斷模型。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2022 年1 月廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院消化內科收治的40例肝硬化失代償期患者、40 例肝腎綜合征患者。

納入標準：①所有肝硬化失代償期患者診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》；②自身免疫性肝病診斷符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識：2015 年更新》；③肝腎綜合征診斷符合2015 年國際腹水俱樂部（ICA-International Club of Ascites）指導意見；④資料完整。排除標準：①肝惡性腫瘤，其他類型的惡性腫瘤；②慢性腎臟疾病；③年齡＜18 周歲。符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

（1）儀器及材料：羅氏全自動生化分析儀、Cys-C檢測試劑盒（寧波瑞源生物科技有限公司出品），U-mAlb 使用Beckman 公司全自動特定蛋白分析儀，檢測所用試劑為Beckman 公司配套試劑盒。（2）操作方法：符合納入標準受試者，入院后第2 天采用普通促凝管采集空腹靜脈血5 mL，使用離心機3 000 rpm，離心10 min，抽取上清液檢測，運用羅氏DDP 全自動生化分析儀測定Cys-C 并記錄數值。

1.3 統計學方法

2.結果

2.1 兩組臨床資料比較

肝硬化失代償患者共40 例，其中男22 例，女18 例；年齡35 ～83 歲，平均年齡（59.9±18.5）歲；肝腎綜合征患者共40 例，其中男23 例，女17 例；年齡34 ～88 歲，平均年齡（61.4±17.1）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。肝腎綜合征組的Cys-C、U-mAlb 水平高于肝硬化失代償組，差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組年齡、性別、Cys-C、β2-MG 比較

2.2 Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征的ROC 分析

Logistics 回歸分析確定Cys-C、U-mAlb 是與研究終點相關的獨立預測指標，根據回歸系數建立數學診斷模型，以臨床診斷為參考標準，MedCalc 統計軟件對Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征進行分析，繪制Cys-C、U-mAlb 單獨及聯合應用在診斷肝腎綜合征的ROC 曲線并計算AUC 及95%，Cys-C 診斷肝腎綜合征的AUC 為0.73（95%0.60 ～0.83，＜0.05），β-MG 診斷肝腎綜合征的AUC 為0.76（95%0.71 ～0.88，＜0.05），Cys-C+U-mAlb 診斷肝腎綜合征的ROC 曲線下面積為0.89（95%0.83 ～0.95，＜0.05），以Cys-C+U-mAlb的診斷肝腎綜合征的價值最高，見表2、圖1。

表2 Cys-C、β2-MG 單獨及聯合診斷肝腎綜合征的ROC 分析

圖1 Cys-C、U-mAlb 單獨及聯合診斷肝腎綜合征的受試者工作特征曲線下面積

2.3 Cys-C、U-mAlb 單獨及聯合應用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度

采用MedCalc 統計軟件對分別計算Cys-C、U-mAlb單獨及聯合應用在診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度、YI、PPV、NPV、+LR、-LR。Cys-C 診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為82.50%、60.00%，YI 0.47，PPV、NPV 分別為69.20%、82.80%，+LR、-LR 分別為2.19、0.21；U-mAlb 診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為68.97%、82.12%，YI 0.58，PPV、NPV 分別為85.10%、71.90%，+LR、-LR 分別為5.22、0.36；Cys-C+U-mAlb診斷肝腎綜合征的靈敏度、特異度分別為88.48%、89.79%，YI 0.71，PPV、NPV 分別為87.50%、83.60%，+LR、-LR 分別為6.40、0.18。聯合診斷的敏感性及陰性預測值高于Cys-C、U-mAlb 單獨診斷肝腎綜合征，見表3。

表3 Cys-C、U-mAlb 單獨及聯合應用在診斷肝腎綜合征的閾值及精度的比較

3.討論

肝腎綜合征依據進展速度分為1 型肝腎綜合征和2 型肝腎綜合征，1-肝腎綜合征的臨床主要表現為短時間內迅速惡化的急性腎功能衰竭，預后極差，2-肝腎綜合征多表現為難治性腹水，可在較長的一段時間內保持穩定狀態，常在各種誘因如感染、上消化道出血、過多過快放腹水等情況下轉變為1-肝腎綜合征而死亡。目前肝移植和（或）聯合腎移植是唯一能徹底治愈肝腎綜合征的方法，但移植遠期效果不佳，無法作為臨床上常規的治療手段。因此肝腎綜合征的早期診斷尤為重要，本文采用Cys-C、U-mAlb 診斷早期肝腎綜合征的聯合預測模型，該模型相較于傳統的單一指標具有更好的準確性。

Cys-C 是來自蛋白酶抑制劑的胱抑素超家族的成員，具有調節炎癥反應、細胞外基質降解和吞噬功能。血清Cys-C 的濃度主要由腎小球濾過決定，由于Cys-C 的產生相對穩定且不受性別、年齡、活動量、飲食、炎癥、腫瘤等因素的影響，被當作腎功能受損的早期敏感性指標之一。U-mAlb 無法通過腎小球濾過膜，由于代謝異常、炎癥、免疫等因素導致濾過膜上電荷屏障或機械屏障受損，引起白蛋白從腎小球濾過膜漏出，從而出現微量白蛋白尿。Isobe 等研究表明，U-mAbl 是糖尿病腎病、心血管疾病和嚴重眼部病變的早期標志物。

通過對Cys-C、U-mAlb 兩個指標進行ROC 曲線分析，比較各指標對肝腎綜合征的診斷效能，結果顯示，Cys-C、U-mAlb 診斷肝腎綜合征的AUC 分別為0.73、0.76。表明Cys-C、U-mAl 對肝腎綜合征均具有一定的診斷價值，但是Cys-C、U-mAlb 單獨應用存在診斷效能相對不足的情況。為提高對肝腎綜合征診斷的準確性，將Cys-C、U-mAlb 納入logistics 回歸模型，建立聯合檢測的診斷模型并計算出不同聯合指標的AUC，對比分析發現，聯合預測指標模型較單項指標的診斷價值更優。其中，以Cys-C、U-mAlb 聯合診斷模型的AUC 最高（0.89），診斷效能最好，具有較高靈敏度（88.48%）、特異度（89.79%）。此外，聯合診斷模型的PPV、NPV 分別為87.50%、83.60%。提示聯合診斷模型不僅具有較好診斷價值，還具有較好的排除診斷作用。所以，聯合預測模型可提高診斷肝腎綜合征的準確率。

綜上所述，Cys-C、U-mAlb 是預測肝腎綜合征的獨立危險因素，而相較于單一指標，Cys-C 聯合U-mAlb 聯合診斷模型對肝腎綜合征的預測價值更高，可早期發現肝腎綜合征并采取措施，為降低病死率，提供了強有力的理論依據。本文存在一定的局限性，樣本量較小，且為單中心研究，未來仍需要進行大樣本、多中心的隨機對照試驗來證實本文結果的可靠性。