圍術期晝夜節律改變與剖宮產術后急性疼痛的關系及相關因素

陳聲杰 張海燕 梁惠燕 盧梓穎 雷洪伊

1南方醫科大學第二臨床醫學院（廣州 510280）；2廣東醫科大學順德婦女兒童醫院（佛山市順德區婦幼保健院）麻醉手術科（廣東佛山 528300）；3南方醫科大學珠江醫院麻醉科（廣州 520280）

2015年全球范圍內共實施了近3 000 萬例的剖宮產分娩［1］。雖然采用術后鎮痛的治療，但仍有高達21%～40%的患者在剖宮產術后經歷了嚴重的急性疼痛［2］，研究表明［3-6］嚴重的術后急性疼痛與更高的產后抑郁、慢性疼痛發生率、更慢的活動恢復以及更差的新生兒照料有關。剖宮產的術式基本一致，對機體傷害性刺激的強度相類似，但剖宮產術后疼痛的程度以及其持續影響卻存在較大的個體差異［7-8］，差異可能來源于妊娠、分娩、母乳喂養乃至社會等多種因素的交互作用，這增加了對剖宮產術后疼痛程度的預測和鎮痛管理的難度。

近年來研究發現睡眠以及晝夜節律帶來的體液因子以及疼痛敏感性的變化會影響疼痛的感知，相關的研究認為其可能影響術后疼痛［9-10］，但對于剖宮產術后疼痛的影響和相關性仍有待研究。深入研究圍術期晝夜節律的變化與術后疼痛的關系，以期改善剖宮產患者的預后以及減低社會疾病負擔。本研究探索圍術期晝夜節律的改變與剖宮產術后急性疼痛以及圍術期相關因素的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為雙向性隊列研究，經廣東醫科大學順德婦女兒童醫院（佛山市順德區婦幼保健院）醫學研究倫理委員會批準（批文號：2021072）并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTRans2100050803）。收集并分析了2020年11月至2021年09月期間在廣東醫科大學順德婦女兒童醫院行剖宮產手術的患者臨床資料。

納入標準：（1）擬行剖宮產的產婦，年齡18～45 歲，體質量指數（BMI）18.5～30 kg/m2；（2）ASA分級Ⅰ-Ⅱ級。排除標準：（1）有腹腔手術史者；（2）術前有慢性疼痛及神經系統病變的患者；（3）有失眠病史或術前服用鎮靜藥物的患者；（4）合并有精神疾病的患者；（5）有濫用阿片類鎮痛藥物的患者；（6）行椎管內麻醉以外麻醉方式的患者。退出標準：（1）手術過程中并行了除剖宮產外其他術式的患者；（2）術后并發嚴重感染者；（3）術后嚴重并發癥進行二次手術者；（4）試驗過程中發生必須立即終止試驗的不良事件；（5）患者自控鎮痛裝置脫落或意外污染導致術后鎮痛失效的。

共394 例患者符合入組條件，因各種原因排除及退出后，最終納入統計分析的148 例患者中，暴露組為21 例，對照組為127 例。對照組的體質量、BMI 較暴露組高，年齡、產次、身高未見明顯差異（表1）。

表1 暴露組與對照組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

表1 暴露組與對照組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

指標年齡身高體質量BMI（kg/m2）產次暴露組（n=21）31.14±6.04 160.17±4.62 67.42±7.15 26.12±2.10對照組（n=127）31.03±4.88 160.49±4.17 71.16±6.07 27.53±2.52 t/Z 值0.153-0.524-2.541-2.853 0.455 P 值0.879 0.600 0.012 0.005 0.841 1 2 3 14 7 0 81 40 6

1.2 研究方法依據患者分娩前及分娩3 d后清晨型和夜晚型問卷自評表（Morningness-Eveningness Questionnaire Self-Assessment Version，MEQ-SA）的結果分組，兩次問卷結果類別不同的患者歸為圍術期晝夜節律改變組（暴露組），相同的為圍術期晝夜節律不變組（對照組）。MEQ-SA［11］為一份包含19 條單選題目的量表，每題包含0～6 分不等的分數，被測對象回答完問題后，將每題分數相加，總分在16～86 分之間，根據得分不同，可以將被測對象歸類到絕對夜晚型、中度夜晚型、中間型、中度清晨型及絕對清晨型5 種晝夜節律類型中。

術式均為子宮下段剖宮產術，麻醉方式均采用硬膜外腔蛛網膜下腔聯合阻滯技術。患者入室后常規監測無創血壓、心電圖及血氧飽和度，于L3-4 椎間隙穿刺，在蛛網膜下腔注入以腦脊液等比重稀釋至0.5%的羅哌卡因18～20 mg，并留置硬膜外管，麻醉后如收縮壓下降超過麻醉前基線20%，間斷給予50～100 μg 去氧腎上腺素，術畢硬膜外給予嗎啡1～2 mg，術后采用患者自控靜脈鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），PCIA配方為：布托啡諾8～10 mg+昂丹司瓊8 mg，用0.9%生理鹽水稀釋至200 mL，背景劑量4 mL/hr，自控劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.3 觀察指標記錄患者的年齡、身高、體質量及產次等作為基本信息。所有患者于術后1 d 及3 d的靜息狀態使用數字評定量表（numerical rating scale，NRS）評分記錄疼痛程度，術后當晚的醫源性睡眠中斷次數（定義為22 時至翌日6 時期間護理記錄中記載的因醫療或護理原因對患者進行操作的次數）。

1.4 樣本量計算依據預試驗中術后第3 天的急性疼痛NRS 評分的情況計算樣本量，其中μ1=1.81，μ2=1.25，σ=0.632，以雙側α=0.05，1-β=0.8，n1：n2=4∶1，估算樣本量n1=52，n2=13，總樣本數至少為65 例。

1.5 偏倚及控制主要指標偏倚及控制措施：（1）疼痛評估由對本研究不知情的麻醉護士進行并收集數據，減少信息偏倚；（2）雙人錄入數據，并進行一致性檢驗；（3）睡眠中斷次數于術后由護理文書系統中提取，減少主觀誤差。

1.6 統計學方法采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；非正態分布計量資料以中位數（四分位距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2或Fisher 確切概率法檢驗，多組資料事后兩兩比較使用Bonferroni 法修正P值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MEQ-SA 及NRS 評分兩組患者的術后3 d疼痛NRS 評分、術前及術后MEQ-SA 評分沒有顯著差異，暴露組術后當晚醫源性睡中斷次數及術后1 d疼痛NRS評分顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組間MEQ-SA 及NRS 評分的比較Tab.2 Comparison of MEQ-SA and NRS scores between two groups M（Q）

2.2 分層分析以病例是否為經產婦進行分層，在經產婦亞組中，暴露組的體質量、BMI 及術后1 d疼痛NRS 評分顯著高于對照組（P＜0.05），其他結果組間差異無統計學意義。在初產婦亞組中，暴露組術后當晚醫源性睡眠中斷次數顯著高于對照組（P＜0.05），其他結果兩組差異無統計學意義（表3）。

表3 經產婦與初產婦間分層比較Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

表3 經產婦與初產婦間分層比較Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

經產婦初產婦指標年齡身高體重BMI術前MEQ-SA 評分［M（Q）］術后MEQ-SA 評分［M（Q）］夜間干預次數［M（Q）］術后1 d NRS 評分［M（Q）］術后3 d NRS 評分［M（Q）］暴露組（n=7）32.72±6.63 160.13±5.00 65.15±6.47 25.40±2.34 41（20）47（15）3（1）3.0（1.0）1.5（1.0）對照組（n=46）32.91±5.11 160.44±5.00 71.56±5.08 27.92±2.31 46（16）46（14）3（1）3.0（1.0）2.0（1.0）t/Z 值-0.082-0.133-2.988-2.637-0.381-0.986-1.795-2.242-1.051 P 值0.935 0.897 0.004 0.011 0.703 0.324 0.073 0.025 0.293暴露組（n=14）30.49±5.83 160.68±4.55 68.55±7.44 26.51±1.97 55（21）50（14）4（2）3.5（1.0）2.0（1.5）對照組（n=81）29.90±4.41 160.07±4.42 70.91±6.59 27.75±2.63 51（10）52（11）2（1）3.0（0.5）1.5（1.0）t/Z 值0.368 0.519-1.224-1.674-0.515-0.373-2.460-0.985-1.591 P 值0.714 0.605 0.224 0.098 0.606 0.709 0.014 0.325 0.112

以手術開始時間（8-12 時、12-17 時及17 時-翌日8 時）進行分層，在經產婦中，兩組患者的手術開始時間差異無統計學意義，在初產婦中，對照組病例手術開始時間分布于早上及下午時間段的更多，且差異有統計學意義（P＜0.05，表4）。

表4 不同手術開始時間的分層比較Tab.4 Stratified comparison of different operation start times 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析納入年齡、身高及夜間干預次數等構建多因素logistic 回歸方程。結果發現：體重越低，圍術期晝夜節律改變的風險越高（OR=0.93，95%CI：0.89～0.97，P＜0.001）；術后當晚醫源性睡眠中斷次數越多，圍術期晝夜節律改變的風險越高（OR=1.89，95%CI：1.09～3.27，P=0.024）；術后1 d 疼痛NRS 評分越高，圍術期晝夜節律改變的風險越高（OR=2.25，95%CI：1.10～4.61，P=0.026）；相對于其他術前晝夜節律類型，術前晝夜節律為中間型的患者，圍術期晝夜節律改變的風險更低（OR=0.12，95%CI：0.02～0.58，P=0.009，表5）。

表5 圍術期晝夜節律改變危險因素的logistic 回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of risk factors for circadian rhythm changes in the perioperative period

3 討論

術后急性疼痛包括軀體痛和內臟痛，通常持續不超過3～7 d，損傷部位的刺激性神經末梢沖動傳入（外周機制）及中樞神經系統對疼痛的閾值改變（中樞機制）共同決定了疼痛的程度。術后的醫療及護理操作可能會導致意外的醫源性的睡眠中斷，從而導致圍術期的晝夜節律紊亂加重術后疼痛的程度。在本研究中，有14.2%的患者在經歷剖宮產手術后出現了晝夜節律類型的改變而被歸入暴露組中，其體質量及BMI 值較低，術后第1 天疼痛NRS 評分及術后當晚醫源性睡眠中斷次數顯著也高于對照組患者，提示圍剖宮產手術期間晝夜節律改變與體質量、睡眠中斷及術后急性疼痛程度存在相關性。這一發現與既往研究［12-13］中睡眠剝奪會增加疼痛的敏感性的現象以及晝夜節律調節基因MTNR1B 變異相關的脂肪代謝異常導致的BMI 差異相吻合。

在以是否經產對患者進行分層的亞組分析中，結果出現明顯的異質性，在初產婦人群中，體質量、BMI 及術后1 d 疼痛評分在兩組間差異無統計學意義，僅術后當天醫源性睡眠中斷次數與晝夜節律改變的發生存在顯著關系，而經產婦人群中，則出現完全相反的相關性結論，這提示了在睡眠中斷-晝夜節律改變-急性疼痛加重這一關系鏈上，其內在關系可能存在受到年齡、是否經歷分娩或生活習慣等因素的額外影響。這在一些針對年齡與視交叉上核（suprachiasmatic Nucleus，SCN）的晝夜節律輸出的關聯性的動物研究［14］中也有類似的發現，但其內在機制能否適用于人類上，目前仍言之尚早。為進一步探索與晝夜節律改變的圍術期相關因素，本研究以手術開始時間進一步作分層分析，結果發現在經產婦人群中，手術開始時間處于不同時間段的人數分布差異無統計學意義，而在初產婦人群中，對照組病例手術開始時間分布于早上及下午時間段的更多，結合該組人群中晝夜節律改變僅與醫源性睡眠中斷次數有關，考慮有可能是在夜間手術后存在頻繁的臨床及護理操作，對患者的睡眠產生了反復的干擾，導致其出現了圍術期晝夜節律改變。

通過對圍術期相關因素的logistic 回歸分析，發現術前患者MEQ-SA評分的類型屬于中間型以及體重較質量的患者發生圍術期晝夜節律改變的風險比較低，這與既往關于肥胖女性Cry1rs2287161 基因多態性相關的瘦素水平及晝夜節律類型的研究［15-16］中發現極端晝夜節律患者較少出現肥胖及瘦素抵抗情況相吻合。

晝夜節律作為人類病理生理過程中重要的一環，盡管已有相當多研究證明其與代謝［17］、心血管疾病［18］及骨代謝［19］等的發病及疾病進展有關。但遺憾的是，在目前的臨床管理中，尚未得到廣泛重視，本研究通過對臨床剖宮產病例的隊列研究，發現了晝夜節律的圍術期改變是真實存在的，而且與術后急性疼痛及醫源性的睡眠中斷均有一定的關聯，其內在機理及信號通路等仍需進一步研究去明確。圍術期團隊應該更多關注晝夜節律差異或變化可能導致術后疼痛變化，探索如通過光照治療調整術前晝夜節律類型或根據手術時間調整術后醫囑執行時間等措施，減少醫源性的睡眠中斷，提高術后鎮痛的效果及改善患者的圍術期預后。