氨甲環酸關節腔周圍注射與關節腔灌注在全膝關節置換術中的療效比較

張軍 滿家政 馮仕明 馬超 王濤

東南大學附屬徐州市中心醫院骨科（江蘇徐州 221009）

膝關節骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是老年人最常見的膝關節疾病，據統計中國膝關節骨性關節炎占比高達8.1%［1］。對于終末期膝關節骨性關節炎，全膝關節置換術是目前最佳的治療方法，其可以緩解患者疼痛、改善患肢功能，假體15年以上生存率達到92%～98%［2-4］。全膝關節置換術后出血是目前該手術的常見并發癥，研究表明圍手術期出血量可及800～1 800 mL，約10%～38%的患者需輸異體血，醫療費用增加的同時，傳播感染性疾病等相關問題也相繼出現［5-7］。

目前，氨甲環酸是臨床中最常使用的止血藥物之一。氨甲環酸是通過賴氨酸合成的衍生物，通過阻斷纖溶酶原的賴氨酸結合位點來抑制纖溶，從而達到止血作用［8］。氨甲環酸可以通過口服、靜脈、關節腔周圍注射、關節腔灌注等方式給藥［9-10］；經口服或靜脈途徑給藥為全身用藥，雖然可顯著減少術后失血，但也可能伴有全身不良反應，如惡心、術中低血壓、靜脈血栓栓塞（VTE）等［11］。對于有靜脈血栓栓塞病史、冠心病或缺血性腦血管疾病等高危血栓栓塞患者，全身應用氨甲環酸仍缺乏循證醫學支持［12］。局部應用主要分為關節腔周圍注射與關節腔灌注兩種方式［13］。關節腔灌注［14］是在膝關節置換傷口閉合后，通過引流管注射氨甲環酸，夾持引流管數小時來起到止血作用，但引流管的放置存在逆行感染的風險；既往研究［15］發現，關節腔周圍注射氨甲環酸可有效減少術后血紅蛋白和紅細胞壓積下降，全身不良反應低且不增加靜脈血栓形成的風險。盡管兩種局部給藥方式被證明可減少術后出血，但最佳的止血方式仍存在爭議。因此，本文采用隨機對照研究，比較全膝關節置換術中氨甲環酸關節腔周圍注射和關節腔灌注兩種方式在減少術后出血的有效性，為臨床工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究通過東南大學附屬徐州市中心醫院倫理委員會審批，患者或家屬簽署知情同意書。選取2018年6月至2020年2月我院收治的膝關節骨性關節炎患者。納入標準：55～75 歲；Kellgren-Lawrence［16］Ⅲ、Ⅳ級骨關節炎行全膝關節置換術，且術前炎癥指標正常；術前血紅蛋白男性≥120 g/L，女性≥110 g/L；術前無輸血；術前凝血功能正常。排除標準：術前口服阿司匹林、利伐沙班等抗血小板、抗凝藥；肝腎功能不全；既往有血栓病史；對氨甲環酸有禁忌證者：滑膜炎嚴重，術中行廣泛滑膜切除；術中更換關節置換假體；術中骨折、神經血管損傷、心肌梗死、腦梗、肺栓塞等。根據納入及排除標準，采用隨機數字表法隨機分為觀察組（關節腔周圍注射）和對照組（關節腔灌注）各66 例患者，具體分組見圖1。兩組患者年齡、性別、側別、BMI、術前Hb、術前HCT 和K-L分級差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

圖1 兩組患者分組流程圖Fig.1 Flow chart of patient grouping for two groups

表1 觀察組和對照組患者基本情況Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group ±s

表1 觀察組和對照組患者基本情況Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group ±s

組別觀察組對照組t/χ2值P 值例數66 66年齡（歲）66.73±3.93 66.24±3.52 1.203 0.233性別（例）男27 28 0.031 0.860女右39 38側別（例）左23 31 2.006 0.157 43 35 BMI（kg/m2）28.30±1.48 28.13±1.66 1.135 0.260術前Hb（g/L）127.82±6.94 126.20±6.19 1.502 0.138術前HCT（%）39.41±2.95 39.96±2.91-1.747 0.085 Kellgren-Lawrence（例）Ⅲ級20 18 0.148 0.701Ⅳ級46 48

1.2 方法

1.2.1 樣本量估計以總失血量為主要指標，基于預實驗結果，數據呈正態分布，標準差約為300 mL。假設關節腔周圍注射組比關節腔灌注組術后出血降低或增加150 mL 或以上在臨床上認為有意義。設定功效為80%，α=0.05（雙側），兩組樣本量接近1∶1，則每組所需樣本量至少約為63 例。假設研究中存在10%的患者退出，每組至少需要樣本70 例。

1.2.2 手術方法所有手術均由同一主刀醫師完成，主刀醫師對分組情況完全未知。患者取仰臥位，靜吸復合麻醉后，患肢大腿根部常規上氣囊止血帶，消毒鋪巾后驅血帶驅血，采用膝關節皮膚正中切口+內側髕旁入路進入關節腔，外翻髕骨，行髕骨成型+去神經化處理；屈曲膝關節，切除部分髕下脂肪墊，松解脛骨內側邊緣關節囊，咬除關節周圍增生骨贅，切除前后交叉韌帶及半月板，暴露脛骨平臺；模具依次截骨后，沖洗槍沖洗骨面及周圍軟組織，膝關節假體采用春立公司的PS 假體，予骨水泥固定，置入襯墊。放置一根引流管，膝關節屈曲位縫合切口。

觀察組：放置引流管之后、縫合關節囊之前，在股內側肌、股外側肌、髕上囊、后側關節囊、內外側半月板周圍軟組織注射氨甲環酸（10 mg/kg 溶于30 mL生理鹽水），手術切口縫合后，引流管不夾閉。

對照組：手術切口縫合后，通過引流管向關節腔內注射氨甲環酸（10 mg/kg 溶于30 mL 生理鹽水），引流管夾閉2 h 后打開。

1.2.3 術后處理術后予二代頭孢預防感染3 d，依托考昔和鹽酸曲馬多聯合鎮痛；術后8 h 開始依諾肝素4 000 IU ih/d 及彈力襪預防下肢深靜脈血栓；足跟部墊高，股四頭肌等長收縮，踝泵運動；術后24 h 兩組患者均拔除引流管。

1.3 觀察指標根據Nadler方程［17］計算總血容量。總血容量（男性）=0.366 9×身高（m）3+［0.032 19×體質量（kg）+0.604 1］；總血容量（女）=0.356 1×身高（m）3+［0.033 08×體質量（kg）+0.183 3］；總失血量采用Gross 方程［18］計算：總失血量=1 000×總紅細胞損失量/（紅細胞比容術前+紅細胞比容術后第3 天的平均值）；總紅細胞損失量：總血容量×（紅細胞比容術前-紅細胞比容術后第3 天）隱性失血量=總失血量-引流量-術中失血量+輸血量。

記錄術后第5 天及第10 天NRS 疼痛評分、大腿、髕上及小腿周徑；術后第3 天查血常規、術后第7 天查D-二聚體，下肢彩超；記錄輸血率、輸血量和切口感染情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總失血量、術后24 h 引流量、術后第3 天隱性失血量兩組患者術后總失血量和術后第3 天隱性失血量差異無統計學意義（P＞0.05）。術后24 h引流量，觀察組明顯多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者總失血量、24 h 引流量、隱性失血量比較Tab.2 Comparison of total blood loss，24-hour drainage volume and hidden blood loss between the two groups x±s，mL

2.2 疼痛評分、下肢周徑兩組患者術后第5 天及第10 天NRS 疼痛評分、大腿周徑、髕上周徑、小腿周徑差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術后第5 天、第10 天NRS 評分、下肢周徑比較Tab.3 Comparison of numerical rating scale and the circumference of the leg between the two groups on the 5th and 10th dayafter operation ±s

表3 兩組患者術后第5 天、第10 天NRS 評分、下肢周徑比較Tab.3 Comparison of numerical rating scale and the circumference of the leg between the two groups on the 5th and 10th dayafter operation ±s

組別觀察組對照組t 值P 值NRS 評分第5 天1.94±2.43 2.56±2.62 1.392 0.169下肢周徑第5 天下肢周徑第10 天第10 天1.82±2.38 2.43±2.55 1.441 1.555大腿108±3.6 107±4.3 0.322 0.748髕上96±4.1 95±3.6 0.942 0.350小腿89±2.4 88±3.9 1.696 0.095大腿104±3.2 103±2.9 1.922 0.059髕上93±3.5 91±4.3 1.581 0.119小腿86±2.4 84±3.1 1.860 0.068

2.3 D-二聚體、肌間靜脈血栓兩組患者術后第7 天查D-二聚體和下肢動靜脈彩超，發現觀察組出現下肢肌間靜脈血栓2 例，對照組3 例，兩組患者發生下肢血栓風險差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者術后第7 天D-二聚體及下肢血栓情況比較Tab.4 Comparison of D-dimer and lower limb thrombosis between the two groups on the 7th day after operation

2.4 并發癥術后僅觀察組有2 例患者予紅細胞懸液2 U 輸血治療；術后第7 天復查雙下肢動靜脈彩超，觀察組2 例、對照組3 例患者出現肌間靜脈血栓，予6 000 IU 依諾肝素每12 h 皮下注射，1 周內非負重功能鍛煉；兩組患者均未發生切口感染 及肺栓塞情況。

3 討論

近些年，氨甲環酸是髖膝關節置換術中用于減少手術失血及降低輸血率最常用的止血藥之一，其通過可逆性地阻斷纖溶酶原上的賴氨酸結合位點，導致纖溶酶原不能轉變為纖溶酶，從而有效抑制纖維蛋白溶解、產生止血作用［19-20］。在本次研究中，本研究發現全膝關節置換術中觀察組與對照組在總失血量和隱性失血量方面，兩種方法無明顯差異；但觀察組術后引流量明顯多于對照組，差異有統計學意義。

關節腔灌注是在創口閉合后，通過引流管注射氨甲環酸，引流管夾持引起的填塞效應，進一步減少關節內出血［21-22］。而PINSORNSAK 等［23］、YOZAWA 等［15］學者研究發現，在全膝關節置換術中關節腔周圍注射氨甲環酸可以減少術后引流量，減少血紅蛋白丟失，有利于減少術后出血。本研究的結果顯示，觀察組術后引流量明顯多于對照組，對照組關節內止血效果優于觀察組，這也說明通過引流管灌注氨甲環酸并夾持引流管，這種填塞止血的作用優于不夾持引流管的關節腔周圍注射方式。PINSORNSAK 等［23］學者通過Meta 分析評價引流管對全膝關節置換臨床療效的影響，納入836 例患者，其中引流組為429 例，未引流組為407 例，結果發現全膝關節置換后引流組血紅蛋白較未引流組明顯減少，同時失血量和輸血率引流組較未引流組明顯增加，差異有統計學意義。考慮原因是假體周圍存在間隙，滲血通過引流排出，而關節內血腫的填塞作用消失，降低了關節腔內的壓力，而置換后不放置引流管可以使關節腔內積血形成壓力，從而減少繼續出血。但此次研究中，觀察組引流管阻塞0 例，對照組3 例，這種阻塞可能跟引流管夾閉后大量血凝塊阻塞管口引起。唐健等［24］發現，膝關節置換術后24 h 內引流管引流頭的細菌培養均為陰性，而留置48 h 細菌培養出葡萄球菌，提示引流管存在逆行感染的風險，且隨留置時間的延長其發生幾率越大。由于在并發癥及結果方面沒有明顯差異，且引流管存在逆行感染的風險，美國骨科醫師學會（AAOS）臨床實踐指南不建議在全膝關節置換術中放置引流管［25］。另外也有相關文獻表明，在全膝關節置換術中放置引流管，在患者預后方面并沒有明顯優勢改變［24］。本研究中，兩組患者均使用引流管進行術后引流量的比較，雖然對照組術后引流量少，關節內止血優于觀察組，但仍需考慮引流管堵塞及逆行感染等相關風險。

目前已有大量文獻［26-28］證實，圍手術期使用氨甲環酸可有效減少術后出血，并能抑制血清炎性介質腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）等炎癥因子的生成。雖然氨甲環酸的抗炎作用能更好地減輕疼痛和腫脹，理論上關節腔周圍注射比關節腔灌注給藥更強，但本研究發現兩組患者術后第5 天和第10 天NRS 評分及下肢周徑無明顯差異。WONG 等［29］研究發現，全膝關節置換術中局部應用氨甲環酸，在減輕患者術后疼痛、腫脹方面并沒有優于對照組。與既往研究符合，全膝關節置換術中氨甲環酸的使用并不能減輕疼痛與腫脹。氨甲環酸經口服、靜脈等全身用藥方式存在深靜脈血栓發生的風險，在此項研究中，兩組患者均無深靜脈血栓及肺栓塞發生，僅少量患者出現肌間靜脈血栓，局部用藥比全身用藥止血效果相當且風險較低。

本研究仍存在以下不足：（1）隨訪時間僅為術后10 d，雖然兩種方式短期隨訪都能有效減少術后出血，但長期隨訪可能存在不同的臨床結果；（2）對于肺栓塞的發生僅僅通過臨床表現進行統計，后期可以利用肺動脈CTA 評估肺栓塞，為血栓形成風險提供詳細評估；（3）在本研究中，兩組患者都置入引流管便于進行關節內出血的比較，雖然対照組的填塞效應減少了關節內出血，若觀察組不放置引流管，也應該存在關節內的填塞效應，此時止血效果未知，后期可進一步研究不放置引流管的比較。綜上所述，全膝關節置換術中關節腔周圍注射與關節腔灌注氨甲環酸，術后總失血量沒有明顯差異；雖然不能得出關節腔周圍注射在減少術后出血方面可以替代關節腔灌注的結論，但筆者認為關節腔周圍注射氨甲環酸是一種術后不需放置引流而減少出血的方法。