論糖尿病周圍神經病變的診治要點

金潔雯 李延兵

中山大學附屬第一醫院內分泌科（廣州 510080）

糖尿病周圍神經病變是糖尿病患者最常見的慢性并發癥。由于半數左右患者可表現為無癥狀，患者對該類并發癥關注度不高，糖尿病周圍神經病變往往在有顯著臨床表現后才進行診斷，且治療效果欠佳，嚴重影響患者生活質量并增加患者病死率。本文將結合國內外最新指南、專家共識以及研究進展進行述評，提出需重點關注的臨床問題，以期提高我國糖尿病周圍神經病變的防控水平。

1 什么是糖尿病周圍神經病變？

糖尿病周圍神經病變是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現周圍神經功能障礙相關的癥狀和（或）體征，其最初是由DE CALVI 在1864年發現并進行了病例報道，但直到2005年美國糖尿病學會才首次系統性的提出了標準化的定義、分型、診斷及治療方法［1］。在此后的十幾年中，美國及歐洲糖尿病學會也對其進行修改及更新。目前公認的糖尿病周圍神經病變的定義及分型主要參考2017年《美國糖尿病學會糖尿病神經病變立場聲明》，我國最新2021年《糖尿病神經病變診治專家共識》也采用了該立場聲明的分類方法，即糖尿病周圍神經病變可分為彌漫性神經病變、單神經病變以及神經叢病變三大類［2-3］。在三類周圍神經病變中，彌漫性神經病變發生率最高，約占糖尿病神經病變的75%。

彌漫性神經病變進一步可分為遠端對稱性多發性神經病變（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神經病變［4］。DSPN 表現為四肢手套襪套樣的麻木或疼痛感，為臨床診斷“糖尿病周圍神經病變”的類型，最新共識進一步根據累及神經纖維直徑大小分為大纖維神經病變、小纖維神經病變以及混合纖維神經病變。小纖維神經病變指主要累及直徑＜7 μm 的神經纖維（薄髓Aδ 和無髓纖維C 型纖維），被認為是早期診斷并監測DSPN 的重要突破點，但目前臨床尚無便捷又準確評估小纖維神經病變的篩查工具［5］。DSPN 是糖尿病足潰瘍、骨折以及截肢的重要危險因素，需及早篩查及干預。

同時，自主神經病變也是較常見的彌漫性神經病變，包括心血管、胃腸道、泌尿生殖系統以及泌汗功能異常。其中心血管自主神經病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN）早期可無任何臨床癥狀，晚期是糖尿病患者心血管事件以及死亡的重要危險因素［6］，需引起臨床關注并進行早期篩查。

2 如何篩查DSPN

在了解如何篩查DSPN 之前，首先需要明確需要進行DSPN 篩查的目標人群：包括2 型糖尿病患者在確診時、1 型糖尿病患者在確診后5年、存在周圍神經損傷的糖尿病前期患者，并且此后每年至少篩查一次［2-3］。

明確了目標人群之后，需明確DSPN 的篩查方式。篩查方式包括床旁篩查、可進行分級的各類量表以及可早期輔助診斷的各類便攜式的檢測設備。

床旁篩查主要檢測患者雙足的溫度覺、針刺痛覺（用于評估小纖維神經功能）、128 Hz音叉振動覺、踝反射（用于評估大纖維神經功能）以及10 g尼龍絲試驗（壓力覺，用于評估足部潰瘍風險）。上述5 項床邊篩查項目操作簡單，無需特殊設備，可對小纖維神經功能、大纖維神經功能以及足病風險進行較全面的粗略評估，可在臨床廣泛推廣。

若進一步需對DSPN 進行臨床分級，特別是需進行流行病學調查時，可使用以下問卷及量表：密歇根神經病變篩查問卷（MNSIQ，包含15 題自填問卷）、密歇根州神經病篩查系統（MNSIQ 加上系統的臨床檢查）、多倫多臨床神經病評分（神經病變癥狀、感覺檢查和反射綜合評分）、神經病變殘疾評分（感覺檢查和反射評估）等。

除此之外，最新研究也發現了一系列可在床邊早期篩查DSPN 儀器及方法［7-8］：（1）DPNCheck：手持式的床旁腓腸神經傳導速度及波幅檢測儀器，檢測時間僅需5 min，可在較短時間在床旁為神經病變的診斷提供客觀定量的神經傳導速度數據，檢測者在掌握了基礎的神經傳導速度檢測技巧后便可在床旁開展檢測［9］；（2）SUDOSCAN：通過檢測手足泌汗功能篩查周圍神經損傷（主要是小纖維神經）的工具，檢測時間僅需3 min，無需復雜的儀器使用培訓，可提供客觀的檢測數據［10］；（3）角膜共聚焦顯微鏡：通過使用角膜共聚焦顯微鏡直接拍攝角膜神經分布情況并進行形態學分析，從形態學上直接觀察小纖維神經損傷情況，是潛在可媲美皮膚環鉆活檢這一金標準的無創形態學檢測方式，但該儀器價格昂貴，且需要有較強的眼科儀器操作基礎后方可操作，使得該檢查在臨床的開展有限［11］。有條件的單位可使用上述儀器進行DSPN 的早期篩查以及疾病進展監測［12］。

3 如何診斷DSPN

根據2021年《糖尿病神經病變診治專家共識》，DSPN 的診斷標準如下：（1）具有明確的糖尿病病史；（2）在確診糖尿病時或確診之后出現的神經病變；（3）出現神經病變的臨床癥狀，如疼痛、麻木、感覺異常等，5 項檢查（踝反射、振動覺、壓力覺、溫度覺及針刺痛覺）任一項異常；若無臨床癥狀，則5 項檢查任意2 項異常也可診斷；（4）除外其他原因所致的神經病變［3］。

在此需進一步強調，DSPN 是一種排除性診斷，需與其他原因的神經病變進行仔細鑒別。將糖尿病患者的神經病變歸因于糖尿病之前，需進行詳細的病史詢問，需排除如甲狀腺疾病、維生素B12 缺乏、酒精性神經病變、尿毒癥等潛在原因。同時，若患者未合并糖尿病其他微血管病變（如腎病以及視網膜病變）、近期內體重迅速下降、臨床癥狀不典型（如雙側不對稱、進展快速、以運動障礙為首發、早期以上肢病變起病）等情況，因及時轉診至神經內科明確周圍神經損傷原因［13］。

明確了DSPN診斷標準以后，進一步可將DSPN進行分層，分為確診、臨床診斷、疑似以及亞臨床4 類［3］。分層標準中進一步將診斷分為確診以及臨床診斷，其區分的主要依據為是否存在有神經傳導測定或者小纖維神經功能檢測異常。其中，神經傳導速度檢測在臨床工作中檢測較多，但如何確定神經傳導速度是否存在異常，各個單位的標準存在差異性，其正常參考值也存在差異性。在臨床工作中需根據本單位的神經傳導速度檢測數量及種類以及本單位建立的健康人群是正常值進行判斷。腓腸神經是DSPN 較為特異性的功能異常神經。推薦同時檢測上肢以及下肢感覺以及運動神經傳導速度，若存在2 條及以上感覺神經傳導速度異常，可認為存在神經傳導測定異常［14］。

4 DSPN 的病因和發病機制

DSPN 的病因和發病機制早在20世紀便進行探索，但目前其具體機制仍尚未明確。目前公認DSPN 的發生與高血糖、脂代謝紊亂以及胰島素信號通路異常等多種代謝因素共同作用的結果，涉及神經元細胞、神經膠質細胞以及血管內皮細胞中多元醇通路、糖酵解通路、糖基化終末產物通路等通路的異常，導致細胞線粒體功能障礙、內質網應激增加、炎癥信號增強、神經營養因子缺乏并促進細胞功能異常或凋亡［3］。最新研究發現單核細胞局部募集、免疫介導的神經毒性作用、雪旺細胞損傷、非編碼RNA、腸道菌群等也參與DSPN 的發生發展［13，15-18］，但其具體機制及潛在的治療靶點還需進一步探索及驗證。

部分DSPN 患者同時存在神經病理性疼痛，高糖刺激導致的離子通道的功能異常、神經外膜血流異常、小纖維神經損傷、炎癥反應以及丙酮醛的異常增加是神經病理性疼痛的重要發病機制［13］。最新研究發現中樞敏化也參與DSPN 的神經病理性疼痛，包括腹外側導水管周圍灰質介導下行疼痛調節系統的功能障礙、過度興奮的丘腦腹后外側神經元、前扣帶皮層血流增加以及小膠質細胞的激活［13，19］。

5 DSPN 的預防和治療

目前尚無有效可逆轉DSPN 的治療方法，因此需盡早進行DSPN 篩查，并針對已診斷DSPN 患者盡早治療，以期減緩DSPN 的進展。針對DSPN 防治策略可分為針對病因的治療以及緩解癥狀的治療兩大類，其中緩解癥狀主要針對于痛性神經病變。

針對病因的治療主要包括血糖血壓血脂的代謝異常綜合管理、生活方式干預、營養神經（如甲鈷胺）、抗氧化應激（如α-硫辛酸）、改善微循環（如前列腺素、己酮可可堿）、抑制醛糖還原酶活性（如依帕司他）、改善細胞能量代謝（如乙酰左卡尼汀）等方面。最新研究發現具有活血化瘀的中藥制劑也可用于DSPN的治療，如復方丹參滴丸、復方血栓通膠囊等［3，20］。

針對緩解痛性神經病變的疼痛治療，可分為藥物治療以及非藥物治療。在藥物治療方面，可進一步分為全身用藥及局部用藥。全身用藥優先推薦使用普瑞巴林、度洛西汀以及加巴噴丁。三環類抗抑郁藥如阿米替林由于其發生嚴重不良反應風險較高，需謹慎使用。阿片類藥物由于其高成癮性以及高并發癥發生率，不作為痛性神經病變的一線或二線藥物。上述藥物推薦單藥小劑量起始，效果不佳可逐漸提高藥物劑量至最高推薦劑量，若疼痛仍無法有效緩解可換用作用機制不同的口服藥物，若疼痛仍無法緩解，可考慮聯用兩種作用機制不同的口服藥物或者聯用局部藥物。局部用藥可考慮使用辣椒素貼片、利多卡因貼劑等［3，21］。在非藥物治療方面，針灸治療以及電刺激治療（如脊髓電刺激治療、經皮神經電刺激治療等）也可發揮一定的鎮痛效果，在單純使用口服藥物不佳的患者可與口服藥物聯用［3］。若患者經上述口服藥物聯合局部治療疼痛仍難以緩解，可以考慮使用周圍神經損毀性阻滯術進行鎮痛。

6 如何減少確診DSPN 發生為糖尿病足潰瘍甚至截肢？

糖尿病足的預防遠遠重于治療，而DSPN 是糖尿病足的一個十分重要的危險因素，因此，如何做好DSPN 患者的足部管理十分重要。

DSPN 患者至少每年需進行一次全面的足部檢查，包括評估周圍神經損傷的癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）、下肢血管情況（間歇性跛行、下肢疲勞等）、足部皮膚（有無胼胝、潰瘍、畸形）、神經檢測（5 項神經篩查試驗）、血管檢測（足部及下肢血管搏動）。同時需加強患者及家屬的疾病教育，包括：每天需檢查雙足、定期洗腳并需要用布擦干（足趾也需擦干）、洗腳時水溫不超過37 ℃、避免赤足行走、穿鞋前需檢查有無異物、足部皮膚干燥需使用護膚乳、不穿過緊的鞋或襪等［22］。

在中高風險患者中，若條件許可可建議患者定制專用鞋。定制專用鞋可保護感覺喪失部位以及特定部位畸形、減少足部局部壓力過大，減少潰瘍的發生。定制專用鞋可通過使用鞋筒高度設計、楔形或軸形加固、翹頭輪廓、特制鞋墊材料、趾骨頭及內側足弓支撐、腳跟墊等設計實現局部減壓［23］。

7 如何篩查及診斷CAN？

早期CAN 可無任何臨床癥狀，需進行心率變異率（heart rate variability，HRV）檢測才能發現。CAN 目前尚無有效治療藥物，治療重點目前仍為改善臨床癥狀，因此早期篩查及診斷，并積極進行血糖血脂血壓綜合管理以及生活方式管理十分重要［24-25］。

CAN 的診斷主要根據心血管自主神經反射測試（cardiovascular autonomic reflex tests，CARTs），包括深呼吸HRV，臥立位HRV，Valsalva 動作HRV以及臥立位血壓試驗，具體操作以及結果判斷詳見表1［26］。根據患者臨床癥狀以及CARTs 檢查結果，可將CAN 分類以下3 類：（1）早期CAN：存在1項HRV 檢查異常；（2）確診CAN：存在2 項及以上HRV 檢查異常；（3）晚期CAN：除了存在HRV 檢測結果異常以外，同時存在直立性低血壓［2，27］。

表1 心血管自主神經反射測試Tab.1 Parameters of cardiovascular autonomic reflex tests

綜上所述，糖尿病周圍神經病變起病隱匿，早期無癥狀或不典型，在臨床工作中需進行主動篩查以期早期診斷及治療。推薦在2 型糖尿病患者在確診時、1 型糖尿病患者在確診后5年、存在周圍神經損傷的糖尿病前期患者中進行DSPN 以及CAN 篩查，并且之后每年至少篩查一次。目前尚無有效治療或逆轉糖尿病周圍神經病變的方法，在確診糖尿病周圍神經病變之后，需積極的進行血糖血脂血壓的綜合管理，并予針對病因的治療以期減緩疾病進展。