慢性阻塞性肺疾病患者認知功能影響因素的meta分析*

陳柏茹，陳貴華，李 琴，殷吉善

(重慶醫科大學附屬第二醫院：1.呼吸科；2.護理部 400010)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是我國常見的呼吸系統疾病之一，患病總人數已近1億，20歲及以上成人患病率為8.6%，40歲以上為13.7%，60歲以上已達27.4%，已成為我國嚴峻的疾病負擔[1]。其特征是不可逆的氣流受限，病情遷延，表現為運動能力減弱和活動性呼吸困難[2]。隨著病情進展，COPD患者常伴有多種肺外并發癥，可影響中樞神經系統功能，引起記憶、計算等認知功能障礙[3-4]。認知功能障礙指由于各種原因導致的不同程度的認知功能損害(cognitive impairments，CI)[4]，主要包括記憶障礙、定向障礙(包括時間、地點、人物的定向障礙)、語言障礙、理解能力下降、計算能力下降、判斷和解決問題能力下降等。有研究證實，COPD患者CI發生率為12%～88%[5-7]，嚴重影響患者疾病自我管理能力，降低了治療的依從性，惡化臨床病程。因此早期預防CI的發生至關重要，本研究通過meta分析明確COPD患者發生CI的危險因素，旨在為臨床醫護人員早期識別危險因素從而采取相應干預措施提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統數據庫(CBM)、 PubMed 、Cochrane Library、EMbase、Web of Science從建庫至2021年7月25日公開發表的關于COPD患者合并CI影響因素的隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等。檢索詞為主題詞和自由詞相結合，中文檢索詞為“肺疾病，慢性阻塞性/慢性阻塞性肺疾病/慢性氣道阻塞/慢性氣道阻塞性疾病”“認知功能障礙/認知減退/認知損害/認知障礙”“危險因素/影響因素/相關因素/預測因素/風險因素”。英文檢索詞為“pulmonary disease,chronic obstructive/chronic obstructive pulmonary disease*/chronic obstructive lung disease*/chronic obstructive airway disease*/COPD/COAD/AECOPD/pulmonary emphysema/acute exacerbation of chronic obstrusctive pulmonary diease*”“Cognitive Dysfunction*/Cognitive Impairment*/Mild Cognitive Impairment*/Mild Neurocognitive Disorder*/Cognitive Decline*/Mental Deterioration*”“risk factors/relevant factors/associate factors/predictors/ correlat*/relat*/influen*”。

1.2方法

1.2.1文獻納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型為國內外以中文或英文公開發表的關于COPD患者CI危險因素的隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究論文；(2)研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)2020》或國際疾病分類中對COPD患者的定義；(3)采用一項及以上CI評估工具或診斷方法；(4)提供了多因素回歸分析結果，包括其優勢比(OR)值及95%可信區間95%CI或可計算OR值及95%CI。排除標準：(1)數據缺失或無法轉換應用；(2)無法獲得全文。

1.2.2文獻篩選和資料提取

所有文獻均導入NoteExpress軟件,首先由2名研究人員各自獨立按照納入、排除標準進行文獻篩選，再進行交叉核對，若意見出現分歧則向具有相關資質的第三方咨詢與討論。提取的資料內容包括發表年份、研究類型、研究對象、樣本量、認知障礙診斷工具、相關危險因素等。

1.2.3文獻質量評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表(newcastle-ottawa scale，NOS)、美國衛生保健質量和研究機構(agency for healthcare research and quality scale，AHRQ)[8]推薦的偏倚風險評價標準對納入文獻進行評價，2名研究者各自獨立對文獻進行評分。NOS量表是用于對病例對照研究和隊列研究進行評價，評價內容包括研究對象選擇、組間可比性、結果3個因素，總分為0～9分，0～4分為低質量，5～6分為中等質量，7～9分為高質量。AHRQ量表用于評價橫斷面研究，包含11個問題，每個問題均用“是”“否”“不清楚”進行評價，“是”計1分，“否”或“不清楚”計0分。0～3分為低質量，4～7分為中等質量，8～11分為高質量。

1.3統計學處理

采用 RevMan 5.3進行meta分析，采用OR及其95%CI為效應分析統計量。若異質性檢驗P>0.1，I2<50%時，可認為多個研究間具有同質性，采用固定效應模型計算合并量；若P<0.1，I2≥50%時，認為多個研究間存在異質性，采用敏感性分析找到異質性來源，若無明顯臨床異質性則選擇隨機效應模型。Meta分析的水準設為α=0.05。對meta分析結果進行敏感性分析確定結果的穩定性，采用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果

初檢獲得相關文獻1 246篇文獻，采用“滾雪球”的方式獲得文獻3篇，經查重、閱讀標題和摘要、全文閱讀后最終納入20篇文獻[9-28]，其中英文文獻5篇，中文文獻15篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究的基本特征與質量評價

20篇文獻中病例對照研究15篇，隊列研究1篇，橫斷面研究4篇；樣本總量23 039例，納入研究基本特征見表1，文獻質量評分見表2、3。病例對照和隊列研究的文獻質量評分大于或等于7分12篇，5～6分4篇；橫斷面研究的文獻質量評分大于或等于8分2篇，4～7分2篇，說明納入的大部分文獻質量較高，研究結果較為可靠。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入病例對照和隊列研究的文獻質量評價結果(分)

續表2 納入病例對照和隊列研究的文獻質量評價結果(分)

表3 納入橫斷面研究的文獻質量評價結果(分)

2.3認知功能影響因素meta分析

年齡大、文化程度低、獨居、社會支持水平低、吸煙、尿酸水平低、COPD嚴重程度分級、COPD病程長、住院時間長、PaO2降低、PaCO2異常、抑郁、未規律服藥是COPD患者并發CI的危險因素，見表4。

表4 COPD患者認知功能影響因素的meta分析結果匯總表

2.4敏感性分析及發表偏倚評估

分析前后各因素OR值、加權均數差(WMD)值基本一致，meta 分析結果較為可靠，見表5。漏斗圖的散點左右分布基本對稱，見圖2。

表5 敏感性分析結果

圖2 年齡、文化程度、抑郁、PaO2因素漏斗圖

3 討 論

3.1增加COPD患者CI風險的一般因素

本研究將影響COPD患者CI的一般因素納入分析發現，年齡大、文化程度低、獨居、社會支持水平低、吸煙是患者合并CI的危險因素。

年齡已被證實與COPD患者合并CI有確切關系[29]，年齡越大，認知功能水平越低，但因各研究納入的年齡階段不盡相同，對于哪個年齡階段的患者最易發生CI還無法得出綜合的結論，未來可細化年齡分層進行比較。現有研究指出文化水平低的COPD患者更易發生CI[30-31],與本研究結果一致。分析其原因可能與文化水平低的患者大腦智能儲備不高，增加了患者認知功能障礙的易感性。獨居和社會支持水平低同樣作為COPD患者患CI的危險因素，獨居患者相較非獨居患者的人際交往減少，語言能力下降，且大多數伴隨著社會支持水平較低，二者相互影響，精神和物質的匱乏加劇了認知功能的下降[32]。國內外研究表明，吸煙與患者認知功能障礙密切相關，但具體機制目前尚未十分明確。原因可能與吸煙會產生過量的氧化劑與自由基，從而觸發氧化應激反應有關[33-34]。

3.2增加COPD患者CI風險的疾病相關因素

本研究結果顯示，增加COPD患者發生CI風險的疾病相關因素有COPD嚴重程度分級、COPD病程長、住院時間長、PaO2降低、PaCO2異常、抑郁、未規律服藥、尿酸水平低等。

COPD患者的認知功能與COPD分級和病程相關，提示COPD患者疾病程度越重發生CI的風險越高。一項前瞻性研究發現COPD病程大于5年的患者發生CI是病程小于5年患者的1.83倍[35]。因此控制疾病加重，做到早預防、早診斷、早治療尤為重要。有研究發現，急性發作入院次數和住院時長與COPD患者的認知功能有關，入院次數或住院時長與患者認知受損的風險呈正比[36]。因此臨床醫護人員應重視對于頻繁住院、長期病情控制不佳的COPD患者的認知功能方面的評估。此外，通過本研究結果可看出，PaO2降低、PaCO2升高使COPD患者合并CI的風險分別為2.97、2.27倍。COPD患者會經歷疾病相關的PaO2下降或PaCO2增加，外加年齡相關的血流量下降，使大腦處于低灌注和缺氧狀態，高碳酸血癥會導致自由基的產生而損傷神經元，進而影響其認知功能。

抑郁與COPD患者認知功能障礙具有明顯的相關性，可能與抑郁情緒可加重患者腦白質微觀結構的惡化進而影響認知功能有關[37]。COPD患者是抑郁發生的高危人群，因此臨床醫護人員還應額外關注COPD患者神經、精神方面疾病的預防和管理。此外，未規律服藥和尿酸水平低是COPD患者并發CI的危險因素。COPD患者大多數為老年人，整體的用藥依從性較差，且老年人對于某些吸入制劑藥物使用方法的掌握有一定難度，增加了患者病情控制不佳的風險。而尿酸是一種存在于肺泡里的主要的抗氧化劑，具有神經保護作用，COPD患者由于長期慢性缺氧，其細胞抗氧化系統受到損害，體內的氧化物增多，從而使尿酸水平降低而發生CI[31]。

3.3局限性

本研究共納入文獻20篇，每篇文獻均確定了研究對象的納入、排除標準，認知功能的評估標準，研究方法及統計學方法均無誤，納入的大部分文獻質量較高，因此研究結果的真實性與可靠性較好。但仍存在一定局限性：(1)納入研究均為已發表研究，未對灰色文獻進行檢索，故本研究存在發表偏倚的可能性，且只檢索了中文和英文文獻，可能存在檢索不全面；(2)僅對納入文獻的部分危險因素進行meta分析，其余因素由于文獻數量原因未進行分析；(3)meta分析納入的隊列研究較少，研究結論的可信度尚有待于提高。因此在未來還需要開展更多的多中心、大樣本前瞻性研究，為臨床實踐提供依據。