嗎替麥考酚酯致移植腎失功的血液透析患者難治性貧血1例及文獻復習*

孫蔚倩，施丹曄，胡 屏，佟怡婧，唐余燕，吳佳君，賀海東，徐旭東

(復旦大學附屬閔行醫院/上海市閔行區中心醫院腎內科 201199)

腎性貧血(renal anemia)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)最常見的并發癥之一，尤其在終末期腎病患者中。貧血發生機制復雜，本院收治了1例難治性貧血患者，現將其臨床特點、實驗室檢查結果病理資料報道如下，旨在為腎性貧血的發生機制、診治等提供借鑒。

1 臨床資料

患者，男，31歲。入院前20年因眼瞼和下肢浮腫，尿檢蛋白陽性，診斷為腎病綜合征，外院腎穿刺病理檢查為IgAN(局灶節段硬化)，予以激素、免疫抑制藥物和中藥治療，療效欠佳。2011年查血肌酐200 μmol/L，2012年因血肌酐持續性增高，腎功能衰竭行腎移植術，術后病情穩定，長期口服嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)75mg，每天2次。2019年9月因勞累后出現乏力、食欲缺乏，重度貧血[血紅蛋白(Hb)40 g/L]，外院骨髓穿刺活檢：鏡下骨髓造血組織與脂肪組織比約占30%，造血組織三系細胞均可見，巨核細胞輕度增生，細胞形態和分布未見異常，免疫組織化學檢查提示淋巴細胞、漿細胞數目未增多，考慮有核紅細胞增生受抑制；正電子發射計算機斷層顯像CT檢查未提示腫瘤相關性疾病；巨細胞病毒(CMV)IgM抗體陽性；結合檢查結果，考慮CMV感染導致移植腎失功，于右側頸內靜脈置入隧道型透析導管行血液凈化治療，并給予紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)、鐵劑、葉酸、輸血等對癥治療，MMF 25 mg，每天2次，維持口服。2020年1月轉至本院維持性血液透析，每周1次，透析模式：血液透析、血液透析濾過聯合血液灌流，每次4 h，根據Hb值改變幅度調整ESAs劑量，每月定期監測Hb波動在110～130 g/L。2020年8月查Hb 114 g/L，給予ESAs 10 000 U 每周1次，靜脈注射；2020年9月Hb下降至85 g/L，平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白量和平均紅細胞血紅蛋白濃度均正常，否認有黑便、嘔血等，給予ESAs加量至20 000 U/每周；2020年10月查Hb 70 g/L，門診查CMV抗體IgG抗體(+)，CMV IgM抗體(-)，EB病毒衣殼抗原IgG抗體(+)，EB病毒核抗原IgG抗體(+)，EB病毒早期抗原IgM抗體(-)，EB VC IgM抗體(-)；葉酸和維生素B12正常；鐵蛋白240.5 ng/mL，考慮ESAs治療腎性貧血低反應，故予以低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)治療，貧血無好轉(Hb 58 g/L)，為進一步診治收入院。

既往有高血壓16年，平日服用纈沙坦氨氯地平降壓,血壓波動在 (110～140)/(60～90)mm Hg，無糖尿病史，乙型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒(HIV)和梅毒快速血清反應試驗陰性。入院查血常規：白細胞4.43×109/L，Hb 45 g/L，血小板計數176×109/L；血生化：丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶正常，清蛋白35 g/L，肌酐升高914 μmol/L，鈣下降2.09 mmol/L，磷升高1.66 mmol/L；鐵代謝：血清鐵42.3 μmol/L，總鐵結合力43 μmol/L，鐵蛋白266.20 ng/mL；甲狀腺功能：血清游離三碘甲腺原氨酸2.96 pmol/L，血清游離甲狀腺素8.56 pmol/L，促甲狀腺激素0.03μIU/L；自身抗體譜：抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體等均未見異常，抗腎小球基底膜抗體(-)；腫瘤標志物：癌胚抗原上升5.25 ng/mL，甲胎蛋白、糖類抗原(Ca199、Ca724、Ca125、Ca211)、前列腺特異性抗原、游離前列腺特異性抗原均正常；甲狀旁腺激素304 pg/mL；葉酸 6.04 ng/mL；維生素B121 425 pg/mL。糞便：轉鐵蛋白陰性，大便潛血陰性。輔助檢查：上腹部CT檢查示雙腎萎縮，雙腎結石，左腎囊腫，脾腫大。下腹部增強CT：雙腎萎縮，左腎囊腫，移植腎未見強化，無功能？腹盆腔積液，脾腫大。胃鏡檢查：十二指腸球部炎癥，慢性淺表性胃炎。促紅細胞生成素(EPO)>750 mIU/mL；EPO抗體陰性。

2020年12月骨髓涂片：(1)骨髓小?？梢?，有核細胞增生尚可，平均每高倍視野下15～30個；(2)粒系增生尚可，以中性桿狀、分葉核粒細胞為主，少數粒細胞胞體略大，可見空泡；(3)紅系增生尚可，以中晚幼紅細胞為主，形態尚可；(4)單核細胞比例增高，細胞成熟，可見空泡，吞噬細胞可見；(5)淋巴細胞比例及形態未見明顯異常；(6)巨核細胞全片約見11個，血小板簇狀分布；(7)鐵染色：外鐵(++)，內鐵86%；(8)NAP染色：陽性率為24%，積分28分。見圖1。

A:×100；B～D：×1 000。

2020年12月骨髓組織活檢：較完整的骨小梁間區10個，有核細胞增生活躍，脂肪成分一般，造血容積占65%～75%；粒紅比大致正常；粒系增生活躍，原始細胞散在可見，細胞成熟良好，紅系增生活躍，以中晚階段為主；巨核細胞增生活躍，平均一個高倍視野2～4個，散在性分布；淋巴細胞散在可見；漿細胞未見增多；未見纖維組織增生；組織化學和免疫化染色：(1)Gomori染色(-)。(2)甲苯胺藍染色偶見陽性細胞。(3)CD19 1%(+)，CD138 0.5%(+)，CD56- CD117 1%(+)，CD34 0.5%(+)，CD235a 18%(+)，CD61巨核(+)MPO 60%(+)。造血良好，未見漿細胞增多。見圖2。

A:×400；B：×100。

2 討 論

腎性貧血是CKD最常見的并發癥之一。CKD5d期患者貧血發生率高達98.2%[1-2]。貧血可加速CKD疾病進展，住院率和死亡率均增加，也是心血管疾病的獨立危險因素[3]。腎性貧血發生機制復雜：EPO產生減少，尿毒癥毒素和紅細胞生成抑制因子導致患者對EPO的反應性降低，骨髓微環境改變，營養不良，可有鐵、葉酸缺乏，潛在出血因素，紅細胞壽命縮短和溶血等。此外，繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、鋁中毒等亦加重貧血[4]。目前對于腎性貧血的治療主要是重組人EPO(rhEPO)，通過結合骨髓中的紅細胞前體細胞表面受體介導紅細胞成熟。HIF-PHI作為一種具有全新作用機制的口服藥，通過增加HIF轉錄活性，促使EPO、EPO受體、血紅素生物合成酶、促進鐵吸收和轉運的蛋白質的早期反應靶基因的功能性激活，從而導致協調的紅細胞生成，發揮治療腎性貧血的作用[5-6]。

本例患者ESAs治療中出現Hb進行性下降，ESAs劑量加倍或HIF-PHI治療后仍不能達到Hb靶目標，考慮腎性貧血治療的低反應。腎性貧血治療低反應最主要的原因是鐵缺乏和ESAs低反應性，但也包括慢性炎癥狀態、惡性腫瘤、免疫性疾病的活躍、透析不充分、繼發性甲狀旁腺功能亢進、鋁中毒、營養不良、葉酸或維生素B12缺乏、血液系統腫瘤(如多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等)、地中海貧血、骨髓纖維化、rhEPO抗體引起純紅細胞再生障礙貧血(PRCA)、脾亢進、左卡尼汀缺乏、容量負荷過重、藥物相互反應等危險因素，以及合并其他貧血性疾病[7]。結合患者相關實驗室檢查結果，排除營養不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血等可能。根據會診意見和科內討論，檢測外周血EPO抗體陰性，排除EPO抗體介導的PRCA，同時骨髓穿刺活檢未見明顯異常，糾正可能加重腎性貧血的危險因素，貧血治療療效欠佳，其低反應的原因值得進一步探討。

患者既往曾行腎穿刺確診為IgA腎病，異體腎移植失功后仍長期服用免疫抑制劑，屬于特殊人群的腎性貧血。移植后鐵缺乏、免疫抑制劑的應用、腎功能減退等是移植后貧血(PTA)發生的已知危險因素[8-10]；(1)病毒感染，引起PTA的病毒感染主要有CMV、細小病毒B19(PVB19)、EB病毒、HIV等。CMV感染是腎移植術后常見的并發癥之一，引起PTA的原因可能是通過抑制EPO的生成。本例患者2019年曾因CMV感染發生移植腎失功、重度貧血，當時骨髓穿刺檢查提示有核紅細胞增生受抑制。此次再次出現貧血，CMV、EB病毒、HIV、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等抗體檢測均排除近期病毒感染的可能。入院后多次查C反應蛋白、降鈣素原等指標正常，無發熱等臨床表現，故感染導致ESAs治療低反應、貧血加重的依據不足。此外，PVB19感染可導致腎移植患者術后出現純紅再生障礙性貧血。本院無PVB19檢測，但患者骨髓穿刺活檢無純紅再生障礙性貧血的骨髓表現，故PVB19感染導致貧血的依據不足。(2)藥物影響，免疫抑制劑引起貧血的原因主要為骨髓抑制作用，MMF、硫唑嘌呤、西羅莫司、ACEI/ARB以及抗病毒藥物等均可能引起PTA[11]。

腎移植術后患者長期口服MMF，MMF經肝臟代謝后絕大部分代謝產物隨膽汁排入小腸，在腸道細菌作用下重新轉化為霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)。MPA是選擇性的、可逆性的、強效的和非競爭性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制劑，使鳥嘌呤核苷酸的合成減少，選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖和功能[12]，用于抑制腎移植術后的排斥反應中。理論上講MMF雖然不會影響紅細胞生成，但MPA及其代謝產物——霉酚酸葡糖苷酸(mycophenolic acid glucuronide，MPAG)大部分是通過腎小球濾過、腎小管分泌后經尿液排出體外的。當腎功能減退時MPA和MPAG排泄減少，導致血中MPAG濃度升高[13]。雖然 MPAG 在藥理學上是非活性的，但接近82%的MPAG與清蛋白結合，97% 的MPA與血漿清蛋白結合[14]。體內蓄積的MPAG經過肝腸循環，與MPA競爭清蛋白結合，引起MPA濃度增加，進而影響MPA的免疫抑制效應[15]。由于MPA的治療窗窄，MPA暴露量過低會增加排斥風險，暴露量過高則易出現腹瀉、感染、血小板減少、貧血、白細胞減少等不良反應。藥代動力學個體差異較大，與其免疫抑制效果及藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)相關[16-17]。據文獻報道，MPA谷濃度與急性排斥反應相關性較大，峰濃度與不良反應相關性較大[1]。加之MPA的蛋白結合率為97%～99%，常規血液透析難以完全清除。

入院后補充病史發現，患者腎移植失功后平日口服MMF 25 mg，每天2次治療，2020年9月起因考慮再次腎移植，MMF加量至75 mg，每天2次。基于以上情況，考慮患者腎性貧血治療低反應不排除與MMF劑量調整有關。科內討論后予以MMF減量至25 mg，每天2次，出院后繼續ESAs治療，門診規律血液透析。2020年12月出院時查Hb 68 g/L，2021年1月查Hb 104 g/L，貧血得到顯著改善，驗證了患者貧血治療低反應與藥物有關。當腎小球濾過率下降時MMF及代謝產物排泄減少，導致骨髓抑制等不良反應的發生，因此，在應用免疫抑制的透析患者中不僅需要考慮藥物間的相關作用及代謝情況，還要考慮殘腎功能以及透析對藥物的影響，對于特殊群體建議多學科聯合診治，個體化給予調整治療方案。