初發非肌層浸潤性膀胱癌腫瘤位置與預后相關性分析*

李加兵,楊 雷,何瑞寶,劉 川,湯召兵

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

膀胱癌是全球第十大常見癌癥，占所有癌癥的3%，尤其是發生在高收入國家[1-4]。在新增病例中，大約75%是非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)，包括Ta期、T1期和原位癌(CIS)。從解剖學上講，膀胱是一個中空的器官，膀胱不同區域的結構、微血管存在較大的差異。此前一些研究表明膀胱腫瘤位置可能與膀胱癌預后相關，尤其是膀胱頸三角區受累[5-7]。然而，這些研究結果相互產生了矛盾，并且受到小樣本量、隊列異質性的限制。為了更好地了解腫瘤位置與膀胱癌預后的相關性，本研究分析了腫瘤不同位置對初發NMIBC術后進展的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象

選取2013年1月至2020年12月本院收治的402例NMIBC患者作為研究對象。所有患者均行經尿道膀胱腫瘤等離子電切術(PKRBT)。納入標準：(1)首次診斷為膀胱癌，既往無膀胱手術病史；(2)術后病理診斷為pTa/pT1尿路上皮癌；(3)臨床、病理、隨訪資料完善。排除標準：(1)膀胱非尿路上皮腫瘤和CIS患者；(2)腫瘤位于后尿道前列腺部位或位置未知者；(3)同時合并其他類型腫瘤；(4)臨床資料不完整者。

1.2方法

1.2.1資料收集

收集402例患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腎功能情況、腫瘤大小、腫瘤數目、腫瘤位置、術后病理分期、組織學分級、是否接受灌注治療、二次電切情況等。腫瘤分期按照國際抗癌聯盟2017年第8版TNM分期法；組織學分級根據WHO 2004年膀胱癌分級系統。腫瘤位置根據ICD-O-3腫瘤編碼系統劃分為側壁、后壁、前壁、三角區、頂部、輸尿管口和膀胱頸，具體位置由進行PKRBT的泌尿外科醫師確定。位于輸尿管口周圍1 cm內的腫瘤定義為輸尿管口腫瘤。三角區腫瘤定義為膀胱底內面、位于兩側輸尿管口與尿道內口之間腫瘤。位于膀胱頸附近、距內尿道口約1 cm的腫瘤定義為膀胱頸腫瘤。如果腫瘤為多發則記錄最大腫瘤的位置。如果腫瘤范圍超過一個指定的位置則記錄腫瘤大部分所占的位置。

1.2.2治療及隨訪

一般來說，建議中高危患者術后常規行膀胱灌注治療。中危患者行吉西他濱灌注治療，前8周每周灌注1次，然后每月1次灌注10次，共18次。高危患者建議灌注卡介苗，前6周每周1次誘導灌注，再每2周1次灌注3次，然后每月1次灌注10次，共19次。對于以下情況則建議術后2～6周行二次電切：(1)首次切除不充分；(2)術后病檢無肌層組織，TaG1腫瘤除外；(3)pT1期腫瘤；(4)高級別腫瘤。所有患者術后隨訪前2年每3個月行1次尿細胞學檢查和膀胱鏡檢查，第3年每6個月復查1次，第5年每年復查1次。以術后腫瘤進展為研究終點，腫瘤進展定義為腫瘤危險度升級，包括單發至多發，分期或分級的進展。402例患者隨訪時間35(18，55)個月。

1.3統計學處理

2 結 果

2.1一般資料

402例患者中，男317例(78.9%)，女85例(21.1%)。中位年齡65歲。單發292例(72.6%)，多發(≥2個部位)110例(27.4%)。腫瘤位置以側壁最多見[142例(35.3%)]，前壁最少[16例(4.0%)]。所有術后標本均由高年資的病理醫師診斷，pTa 219例(54.5%)，pT1 183例(45.5%)。低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀腫瘤(PUNLMP)27例(6.7%)，低級別尿路上皮癌253例(62.9%)，高級別尿路上皮癌122例(30.4%)。365例(90.8%)患者術后接受了膀胱灌注治療。110例(27.4%)患者接受了二次電切，見表1。

表1 一般資料(n=402)

續表1 一般資料(n=402)

2.2腫瘤位置與病理分期的相關性

三角區腫瘤pT1期患者顯著高于其他部位(P<0.05)，見表2。

表2 pTa與pT1期患者膀胱腫瘤位置比較及logistic回歸模型分析[n(%)]

2.3單因素分析

腫瘤大小、腫瘤數目、腫瘤位置、T分期、病理分級、灌注治療與進展顯著相關(P<0.05)，而性別、年齡、吸煙史、BMI、高血壓、糖尿病、腎功能和二次電切情況與進展無關，見表3。

表3 單因素分析(n=402)

2.4多因素Cox回歸模型分析

膀胱頸腫瘤、三角區腫瘤、T分期、病理分級為患者術后進展的獨立危險因素[危害比(HR)=4.508、3.688、2.372、5.171，P=0.001、0.002、0.005、0.011]，見表4。

表4 多因素COX回歸模型分析(n=402)

續表4 多因素COX回歸模型分析(n=402)

2.5生存分析

402例患者隨訪中出現進展60例(14.9%)。進展時間18(8.0，35.8個月)，1、5年的總進展率分別為5.8%和13.7%。在35例膀胱頸患者中出現進展11例(31.4%)，61例三角區患者中出現進展17例(27.9%)。膀胱頸和三角區腫瘤患者3、5年的無進展生存率分別為80.4%、70.0%和76.8%、65.6%，而其他部位腫瘤的患者3、5年PFS率分別為89.0%和85.3%(P<0.05)。

3 討 論

在中國，膀胱癌是泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，NMIBC是其最常見的類型。雖然NMIBC患者總體存活率較高，但一旦進展到T2期及以上則需要行膀胱根治性切除術或者聯合其他治療方案，對患者的生活質量有長期的影響，尤其是對年老體弱患者的總體生存率產生不利影響。有研究表明，膀胱癌從診斷至患者死亡的成本是所有癌癥中最高的，這極大地提高了腫瘤學的醫療成本，加重了社會醫療負擔[8-9]。

大量研究表明，腫瘤分期和分級是臨床醫師用于確定膀胱癌患者預后不良的最重要因素[10-13]。然而，膀胱內腫瘤位置往往是被忽視的一個因素。膀胱內不同位置腫瘤預后可能存在差異。WEINER等[14]發現膀胱頸、三角區腫瘤與根治性膀胱切除術(RC)時pN+概率增加有關，頂部腫瘤則與更高的病理分期(pT3～4)相關。VUKOMANOVIC等[15]認為膀胱頸腫瘤是接受卡介苗治療的NMIBC患者腫瘤復發的重要不良預后因素[15]。一項對235例因膀胱癌行RC患者的研究發現膀胱頸、三角區腫瘤更可能伴有前列腺尿路上皮癌[16]。MAY等[17]前瞻性研究了148例淋巴結陽性的膀胱癌患者發現側壁腫瘤同側淋巴結陽性率更高。PALOU等[18]研究了與上尿路腫瘤(UUTT)相關的NMIBC的特征發現三角區腫瘤與UUTT顯著相關。

本研究結果顯示，初發NMIBC最常發生在側壁，占35.3%，與SAMODAI等[19]研究結果一致。然而，STEWART等[20]認為初發NMIBC在輸尿管口更多見，輸尿管口周圍區域的胸苷酸激酶活性較低，這種酶與DNA合成和修復密切相關，其作用減弱導致輸尿管口附近黏膜對致癌物的易感性增加。本研究分析對比了膀胱不同位置腫瘤的病理分期發現三角區腫瘤pT1期占比更高，這是此前的研究中沒有報道過的。可能的原因是膀胱三角區比其他區域更平坦，三角區的固有層非常薄，固有肌層非常靠近黏膜，腫瘤細胞更易侵及肌層[21]。本研究單因素分析結果顯示，腫瘤大小、腫瘤數目、腫瘤位置、T分期、病理分級、灌注治療均與術后進展相關。在多因素Cox回歸模型中只有腫瘤位置、T分期和病理分級與術后進展顯著相關。其中，膀胱頸、三角區腫瘤、pT1期和高級別是術后進展的獨立危險因素。本研究生存分析也表明，相對其他部位，膀胱頸和三角區腫瘤的PFS明顯降低，與相關研究結果一致[5,22-23]。說明膀胱頸和三角區腫瘤術后進展風險更高，可能是由于經尿道膀胱腫瘤切除不完全或膀胱內灌注藥物與膀胱黏膜接觸時間有差異所致[15,24]。此外，膀胱頸、三角區的淋巴管可直接進入髂總淋巴結，而其他部位的淋巴管在進入髂總淋巴結之前先引流至髂內和髂外淋巴結，這可能使得膀胱頸、三角區腫瘤更早發生淋巴結轉移[6]。這一點得到了臨床證實[14,25]。動物研究表明膀胱三角區有密集的微血管供應和淋巴引流網絡，腫瘤細胞更容易進入血管淋巴通道[26]。越來越多的證據表明腫瘤干細胞參與了尿路上皮癌的復發和進展[27]。尿路上皮干細胞在膀胱內的確切位置尚未確定，但一項動物研究表明大鼠膀胱尿路上皮干細胞并非均勻分布于整個膀胱，而是主要位于膀胱的尾部區域，即膀胱頸和三角區區域[28]。因此，膀胱頸、三角區腫瘤可能比其他部位含有更高比例的腫瘤干細胞。以上情況均可能促進膀胱頸、三角區腫瘤進展。

本研究仍存在一些局限性：(1)目前針對膀胱腫瘤位置仍缺乏明確的定義，可能造成腫瘤位置定義模糊。本研究排除了腫瘤位置未知和CIS患者，可能導致選擇性偏倚。(2)本研究可能缺乏潛在的獨立預后因素，如膀胱即刻灌注治療、卡介苗灌注、腫瘤復發情況等。(3)本研究是基于單一機構數據進行的回顧性研究，不同種族、地域、環境、飲食習慣的病例研究結果可能不同，高需要多中心大規模的前瞻性研究進一步驗證。總之，本研究表明了膀胱腫瘤位置是初發NMIBC患者PKRBT術后重要預后因素。與其他腫瘤部位相比，三角區腫瘤與更高的T分期相關。膀胱頸、三角區pT1期、高級別是術后進展的獨立危險因素，術前膀胱鏡檢明確腫瘤位置可進一步指導臨床決策。