成人心臟瓣膜置換術后異體紅細胞輸注智能模型構(gòu)建*

鄧 波，楊 眉，謝 弢，王 敏，厲忠逵，夏 英，黃 海△

(1.貴州醫(yī)科大學，貴陽 550001；2.貴州省人民醫(yī)院輸血科，貴陽 550002)

心臟瓣膜置換術是心臟外科最常見的手術，因手術具有特殊性和復雜性，以及低溫麻醉體外循環(huán)(CPB)是手術過程中一種潛在的高風險替代治療技術[1]，使得圍術期患者對血液制品的需求量較其他手術更高[2]。據(jù)文獻報道，心臟外科手術圍術期用血在臨床用血科室排名前3位[3]。國內(nèi)外對心臟瓣膜置換圍術期失血的研究非常重視，多方面進行了圍術期失血和輸血的研究分析[4]。本研究旨在通過Lasso法，建立數(shù)學模型，對成人術后輸注異體紅細胞進行量化，為臨床醫(yī)師提供便捷、規(guī)范的輸血治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2018年1月至2020年1月貴州省人民醫(yī)院收治的1 104例行心臟瓣膜置換術成人患者的臨床資料，按術后是否接受異體紅細胞治療分為輸注組(390例)和未輸注組(714例)。納入標準：體外循環(huán)下行心臟瓣膜置換術的成年患者，數(shù)據(jù)完整，住院手術患者。排除標準：住院期間未手術患者，年齡小于18歲，主動脈導管未閉，術前播散性癌癥，惡性腫瘤，嚴重肺、肝、腎功能障礙以及資料不全者。本研究已獲得貴州醫(yī)科大學醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2方法

采用統(tǒng)一的個案調(diào)查表，通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)及輸血管理系統(tǒng)收集資料。資料包括：(1)術前，患者性別、年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)、既往史、術前血壓、麻醉前體質(zhì)狀況和手術危險性分級、紐約心臟病協(xié)會分級(NYHA)、術前血常規(guī)、凝血功能等實驗室檢測以及影像學檢查等。(2)術中，手術醫(yī)師、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、心臟瓣膜置換個數(shù)、術中失血量、術中最后一次激活凝血酶時間(ACT)、術中最后一次血氣分析情況、是否使用血栓素、術中殘余機血回輸情況、術中自體血液回輸?shù)惹闆r。(3)術后，急性生理和慢性健康估測評分Ⅱ、預后(包括感染、死亡、嚴重心律失常、傷口愈合欠佳、神經(jīng)系統(tǒng)意外、心包填塞)、再次手術、術后引流液量(心包引流量和縱隔引流量)、術后血常規(guī)、凝血機制以及術后影像學等檢查。(4)圍術期輸異體紅細胞量和血漿量。

1.3統(tǒng)計學處理

將原始數(shù)據(jù)病例按4∶1隨機分成訓練集(884例)和測試集(220例)。采用Lasso法對訓練集建立模型。Lasso法是目前國內(nèi)外醫(yī)學界比較流行的一種建模工具[5]，通過構(gòu)造一個一階懲罰函數(shù)，使變量的回歸系數(shù)逐漸歸零而剔除相應的變量，達到數(shù)據(jù)降維的目的，最終篩選出可用于預測模型的自變量[6]。運用十字交叉方法驗證得到最優(yōu)化的懲罰項系數(shù)λ，結(jié)合SPSS26.0分析結(jié)果，篩選出建模特征值，建立預測輸注異體紅細胞模型。最后在訓練集和測試集對模型進行性能評價，具體評估指標為受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)等。

2 結(jié) 果

2.1一般資料

1 104例患者中男381例，女723例，年齡18～78歲，均為擇期手術。患者術前血紅蛋白(Hb)均大于90 g/L，在體外循環(huán)下完成手術，停機后均將體外循環(huán)機內(nèi)殘存血液(機血)和術中回收式自體血液回輸給患者，術后進入重癥監(jiān)護室進行觀察治療。以手術結(jié)束為研究截點，將圍術期分為術中和術后。

2.2單因素分析

輸注組與未輸注組患者年齡、BMI、NYHA分級、術中失血量、術中輸注異體紅細胞量、術后健康評分、術后心包引流量、術后縱隔引流量、術后第1次Hb、術后血細胞比容(Hct)、術后血小板計數(shù)(Plt)、術后輸注血漿量、手術醫(yī)師團隊、心臟瓣膜置換數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 單因素分析(n=1 104)

續(xù)表1 單因素分析(n=1 104)

2.3運用Lasso回歸建立模型

通過十折交叉驗證繪制在不同λ取值下模型的分類誤差分布。兩條虛線分別是分類誤差最小值一個標準差范圍內(nèi)λ的最大值，以及模型分類誤差取最小值時所對應的λ，其為模型最精簡，見圖1。

圖1 參數(shù)尋優(yōu)

λ取Lasso模型分類誤差最小時對應λ=0.886 533 8，對應的特征數(shù)為8個，分別為BMI(x1)、糖尿病史(x2)、術中輸注異體紅細胞量(x3)、術中失血量(x4)、術中心包引流量(x5)、術中縱隔引流量(x6)、術后輸注血漿量(x7)、術后第1次Hb(x8)，依次對應的系數(shù)見圖2。

圖2 Lasso回歸系數(shù)圖

運用Lasso方法初建模型：Y=0.025 1(x1)-0.219 6(x2)-0.027 4(x3)+2.333 9×10-4(x4)+8.024×10-4(x5)+4.025 3×10-4(x6)+0.001 9(x7)-0.0147(x8)+2.293 5。結(jié)合SPSS分析，選擇P<0.05有顯著差異的臨床特征建模，其中沒有一個是既往病史特征，故刪除糖尿病史(x2)這個床特征后，得到校正模型：Y=0.025 1(x1)-0.027 4(x3)+2.333 9×10-4(x4)+8.024×10-4(x5)+4.025 3×10-4(x6)+0.001 9(x7)-0.014 7(x8)+2.293 5。

2.4模型驗證

將模型分別對訓練集和測試集進行驗證，參考值和預測值大部分保持一致性，但參考值為0時預測值為1～2比較明顯，同時還有一部參考值比預測值大，特別是用血量越大相差越明顯，見圖3。

圖3 模型驗證

無論是對于訓練集還是測試集，模型的分類性能都很不錯(AUC>0.8)，見圖4。

圖4 模型的ROC曲線

3 討 論

心臟瓣膜置換圍術期用血高居不下，國內(nèi)外專家從CPB系統(tǒng)材質(zhì)、止凝血藥物、自體血液、機血回輸以及實驗室檢測等多方面進行了細化研究[7-9]。但目前輸注異體紅細胞仍主要取決于患者術中出血量或Hb以及手術醫(yī)師的經(jīng)驗,沒有統(tǒng)一有效便捷的預測圍術期輸血的標準。有研究發(fā)現(xiàn)術后輸血比術中輸血概率更大[10]，同時術中輸注異體紅細胞大部分作為體外循環(huán)預充液[11]，而非因為患者出血或Hb下降，故本研究重點討論了成人術后輸注異體紅細胞量。因醫(yī)療數(shù)據(jù)的特殊性質(zhì)，同時心臟瓣膜置換術后用血影響因素較為復雜，各變量間可能存在共線性，傳統(tǒng)logistic回歸模型在處理此類數(shù)據(jù)方面較為局限，使得處理的結(jié)果偏倚較大，擬合效果較差[12]。與傳統(tǒng)變量選擇方法比較，Lasso算法的特點是在擬合廣義線性模型的同時進行變量篩選(variale seletion)和復雜度調(diào)整，具有預測能力強、擬合能力好等優(yōu)點[13]。本研究應用Lasso法建立數(shù)學模型，對術后異體紅細胞治療進行系統(tǒng)量化，為臨床醫(yī)師提供了便捷、規(guī)范的輸血路徑。

本研究選取的臨床資料顯示差異有統(tǒng)計學意義的影響因素高達12個，運用Lasso法降維得到8個，結(jié)合SPSS分析篩選出7個臨床指標：BMI、術中輸注異體紅細胞量、術中失血量、心包引流量、縱隔引流量、術后血漿輸注量、術后第1次Hb等，這些指標體現(xiàn)輸血與非輸血的差異，保證了模型的可靠性。從篩選出來的7個指標對模型的貢獻系數(shù)可見4個指標特征(術中失血量、心包引流量、縱隔引流量和術后輸注血漿量)對模型影響較大，前三者均是患者血液的流失，是導致體內(nèi)紅細胞丟失的直接體現(xiàn)，是正向作用，都將導致術后輸異體紅細胞概率增大，與李蘭芳等[14]研究結(jié)果一致。術中失血導致患者低血容量，通過輸注晶體液和膠體液可得以糾正，從而穩(wěn)定血壓，但輸注的紅細胞，可能隨著術中失血再次丟失，導致機體術后體內(nèi)紅細胞量減少，無法滿足心臟灌注。因此，術中失血量是影響術后輸注異體紅細胞的重要因素[15]。在手術過程中藥物的刺激和手術操作的影響，都對心包產(chǎn)生一定的損傷，心包和縱隔引流量就是術后心臟創(chuàng)面后出血的直接表現(xiàn)[9]。二者量越大，說明創(chuàng)面出血越多，需要補充的異體血液制品也會增加。

CPB是一種潛在高風險替代治療的非生理性循環(huán)技術，血液與非生物材料的接觸，激活機體凝血和纖溶系統(tǒng)，消耗凝血因子，引起凝血、抗凝血、纖溶系統(tǒng)和血小板功能改變。而且回輸血中殘留的肝素等抗凝藥物也會影響術后患者凝血狀態(tài)[16]，術后輸注血漿可改善患者的凝血功能[17]。原則上，輸注血漿可以改善凝血，有利于止血，從而減少體內(nèi)紅細胞的損失，減少異體紅細胞的需求量。但由于臨床醫(yī)師的保護性輸注，術后凝血異常，輸注血漿同時仍認為不能滿足紅細胞的耗損、機體對紅細胞的需求，故在輸注血漿的同時申請輸注紅細胞[18]，導致數(shù)學模型認為二者密切相關，這也是模型為何在實際參考值是0的情況下導致預測值偏高，而在實際參考值大于或等于4 U時預測值卻又低于實際值。說明臨床醫(yī)師存在對風險評估的偏差，當出現(xiàn)某些臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z測結(jié)果不理想時保護性大量輸注紅細胞，以保證患者的安全。從本研究統(tǒng)計分析可見輸注組患者BMI低于未輸注組，隨著BMI增大，機體血容量液相對較多，則血液流經(jīng)體外管道被稀釋的程度越低，術后接受異體紅細胞輸血治療的可能性越小，這與葛立華等[19]研究結(jié)果一致。然而在模型中BMI雖然貢獻指數(shù)偏小，但卻是正向的，從另一個方面研究很有可能是術中輸注大量液體，隨著BMI增大，患者機體血容量相對較多，心臟前負荷增加明顯，經(jīng)過術后的心臟恢復較慢，心臟泵血功能減退，BMI和心臟血流動力學檢測速度和加速度呈反比，為了滿足機體的血液需求，輸注異體紅細胞，提高機體的利用率，這有待于進一步的研究。術中輸注異體紅細胞可以及時補充術中丟失的紅細胞，以滿足機體的需求，術中輸注紅細胞越多，機體存留的紅細胞越多，術后對異體紅細胞的需求也就越少，其是負向作用。

術后第1次Hb是模型中唯一的實驗室檢查結(jié)果，Hb直觀表達患者體內(nèi)Hb含量，而大多數(shù)醫(yī)師以往主要靠這項實驗室檢查評估患者是否輸異體紅細胞。但手術是在CPB下進行的，人體紅細胞在一系列特殊的人工裝置中和大量外來液體中流動，紅細胞膜不可避免存在機械損傷或生化性質(zhì)的改變[20]，很有可能失去生理功能，同時術中大量的液體輸注，減低紅細胞比容，這些原因使得Hb不可作為輸注異體紅細胞的唯一依據(jù)[21]。通過模型評估患者輸注異體紅細胞將更合理化和便捷化。

本研究發(fā)現(xiàn)，在數(shù)學模型中出現(xiàn)了糖尿病史臨床特征，結(jié)合統(tǒng)計分析結(jié)果，其是初建模型8個特征中唯一在單因素分析中無統(tǒng)計學意義的，可能與糖尿病史與其他混雜因素存在關聯(lián)[22]，并且其貢獻系數(shù)是8個特征中最小的、是負向的，對整個模型的影響不是特別明顯。故本研究將數(shù)學模型進行校正，將糖尿病史從模型中刪除，得到最終模型。本研究建立的智能模型分別對測試集和驗證集繪制ROC曲線，所得AUC值均大于0.8，表明模型具有較好的擬合精度和預測效果。

本研究局限性：(1)存在單中心研究的局限性，只能建立目前的初步模型，以供后期研究。因此，仍需要大樣本、多中心的觀察研究以進一步探討心臟瓣膜置換術后的最佳模型，以便臨床醫(yī)師術后精準用血。(2)沒有將異體紅細胞術中輸注和作為預充液單獨分類統(tǒng)計分析，存在術中輸注異體紅細胞對術后輸注影響的部分偏差，尚有待于后續(xù)研究。提高模型精確率。(3)本研究中實驗室僅用了ACT常規(guī)凝血檢查，沒有使用血栓彈力圖以及凝血和血小板功能儀檢查，對凝血方面檢測存在一定的局限性和缺乏時效性。故后期研究應加入更先進的檢測項目，提高模型精確率。

結(jié)合統(tǒng)計分析結(jié)果，運用Lasso算法建立心臟瓣膜置換手術后異體紅細胞輸注的數(shù)學模型，可為臨床醫(yī)師術后提供便捷輸血路徑，使輸血治療達到規(guī)范化、精準化，同時提高輸注有效性。