糖皮質激素治療慢加急性肝衰竭的臨床回顧性研究*

王余彥，崔 琦，盧映君，羅紅春，曾愛中

(重慶醫(yī)科大學院附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)是在慢性肝病基礎上由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征，可發(fā)生肝性腦病、腹腔積液、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭[1]，具有起病急、發(fā)病機制復雜、病死率高等特點，28 d病死率可達33%[2]。2018年《肝衰竭診治指南》指出，糖皮質激素在肝衰竭治療中尚存在不同意見，但在肝衰竭前期或早期可根據(jù)病情酌情使用。糖皮質激素可引起消化道出血、水鈉潴留、感染等一系列并發(fā)癥，但ACLF并非其絕對禁忌證，臨床使用激素治療已有多年歷史，最早可追溯到1951年，有文獻報道應用氫化可的松救治1例暴發(fā)性肝衰竭患者[3]。目前多認為把握激素使用指征、合理使用激素有助于改善患者肝功能，降低病死率，提高預后。本研究探討了糖皮質激素對ACLF的療效，以及糖皮質激素治療在劑量和時機的把握，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2015年1月至2020年12月本院感染科確診的154例ACLF住院患者的臨床資料，根據(jù)是否使用激素治療分為觀察組(63例)和對照組(91例)，對其療效及安全性進行評價。對觀察組進一步分組，分析最佳激素治療劑量及介入時機。納入標準：(1)符合2018年《肝衰竭診治指南》ACLF診斷標準：有慢性肝臟病基礎；(2)黃疸迅速加深，血清總膽紅素(TBIL)≥10×ULN或每天上升量大于或等于17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，凝血酶原活動度(PTA)≤40%[或國際標準化比值(INR)≥1.5]。排除標準：(1)具有消化道潰瘍、嚴重骨質疏松等激素使用禁忌證；(2)肝外膽汁淤積性黃疸；(3)肝癌或其他系統(tǒng)嚴重性疾病。本研究已通過本院醫(yī)學倫理委員會批準(批準號：2021-532)。

1.2方法

1.2.1治療方法

兩組患者均采用保肝、退黃等一般內科治療，根據(jù)病情需要給予人工肝治療，有抗病毒指征的慢性乙型肝炎患者在知情同意的情況下予以核苷類似物抗病毒治療。觀察組患者在知情同意的情況下使用糖皮質激素治療，常用的激素類型分別為地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松，以潑尼松為標準進行換算，擬定小劑量為潑尼松小于40.0 mg/d或每天潑尼松低于0.5 mg/kg；中等劑量為潑尼松40.0～60.0 mg/d或每天潑尼松低于0.5～1.0 mg/kg；大劑量為潑尼松大于60.0 mg/d[4]。具體劑量根據(jù)個體而定，使用時間為3～40 d，并給予質子泵抑制劑(PPI)、鈣劑等輔助用藥。

1.2.2觀察指標

觀察兩組患者入院時、出入院時TBIL、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、清蛋白(Alb)、肌酐(Cr)、PTA、INR等指標，以及肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率。比較不同激素治療方案對以上實驗室檢查指標的影響，分析激素療效的獨立影響因子及最佳介入時機。

1.3統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1一般資料

觀察組患者中男51例，女12例，平均年齡(44.5±13.4)歲，單純乙型病毒性肝炎55例，其他類型8例。對照組患者中男77例，女14例，平均年齡(49.5±14.6)歲，單純乙型病毒性肝炎72例，其他類型19例。兩組入院時TBIL、AST、ALT、Alb、Cr、PTA、INR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

2.2出院時生化指標及凝血功能

觀察組患者出院時TBIL、AST、PTA、INR、凝血酶原時間(PT)均較對照組明顯好轉，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組出院時生化指標及凝血功能比較

2.3并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組患者感染、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血、腹腔積液發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4病死率

觀察組患者中死亡5例(7.9%)，對照組患者中死亡3例(3.3%)。兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.822，P>0.05)。

2.5不同劑量糖皮質激素的療效

觀察組的中等劑量減量組患者TBIL、PTA、INR、PT均改善明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，各組患者AST、ALT、ALB比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 不同劑量糖皮質激素療效比較

2.6糖皮質激素治療對乙型肝炎病毒(HBV)DNA的影響

觀察組患者中HBV感染59例，激素治療前未檢測1例，測不出7例，51例平均HBV DNA為(5.57±1.81)lg IU/mL。激素治療后僅17例患者復查HBV DNA，其中3例患者HBV DNA滴度升高(2例患者未給予抗病毒治療，1例患者單用替諾福韋二吡呋酯)，10例患者較治療前明顯降低[平均HBV DNA為(3.31±2.19)lg IU/mL]，4例患者測不出，好轉率達82.35%(14/17)。

2.7糖皮質激素介入時機

根據(jù)停用激素后的終末期肝病模型(MELD)評分進行分組，≤19分為好轉。TBIL、年齡是激素療效的獨立影響因子，見表5。青年組(<45歲)療效最佳，中年組(45～60歲)次之，老年組(>60歲)最差，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.089，P<0.05)，見表6。TBIL為(10～15)×ULN療效較好，<10×ULN效果最佳，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.264,P<0.05)，見表7。

表5 多因素logistic回歸模型分析

表6 激素介入的最佳年齡分析[n(%)]

表7 激素介入的最佳TBIL范圍分析[n(%)]

3 討 論

持續(xù)過度的炎性反應和免疫功能障礙是疾病發(fā)展的主要機制。ACLF前期、早期呈過度的炎性反應，細胞毒性T淋巴細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞在肝內聚集[5]，大量細胞因子、趨化因子等被釋放[6]，導致肝組織損傷。疾病晚期，炎癥介質及免疫細胞被消耗，機體免疫抑制細胞、抗炎物質增加[7]，表現(xiàn)為免疫麻痹[5]。ACLF可能合并內源性糖皮質激素缺乏。有研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭時機體可出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退的表現(xiàn)[8]。糖皮質激素具有強大的免疫抑制和抗炎作用，還有穩(wěn)定細胞膜、拮抗內毒素等作用，因此，在ACLF前期、早期，激素治療不僅有助于減緩肝臟損害，還能外源性補充替代治療。

本研究結果顯示，糖皮質激素治療有助于改善患者肝功能和凝血功能，可通過抑制全身炎性反應、減少受HBV感染的肝細胞被細胞毒性T淋巴細胞攻擊，減輕肝損傷，從而達到提高肝功能、改善凝血功能的目的。治療期間做好相關預防措施，不會增加感染、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率(P>0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質激素可通過刺激HBV轉錄、與HBV基因中皮質激素反應元件結合等方式，增進HBV增強子Ⅰ的表達，促進HBV DNA及RNA的復制、轉錄[9]。吳錦瑜等[10]認為糖皮質激素治療可明顯改善患者肝功能，不增加血清HBV DNA載量和相關并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結果顯示，經(jīng)激素聯(lián)合核苷類似物治療后，HBV DNA好轉率達82.35%，提示激素治療期間有聯(lián)合抗病毒治療的必要性。表明糖皮質激素有助于改善ACLF病情，且不增加相關并發(fā)癥發(fā)生率。

糖皮質激素治療對患者預后的影響仍具有爭議，GAO等[11]進行的薈萃分析結果顯示，糖皮質激素能有效降低病死率。但有學者認為激素治療對ACLF非移植病死率無明顯改善[12]。鄭錦輝等[13]也認為激素治療對疾病的好轉率、病死率無影響，不能改善患者預后。值得注意的是，本研究對兩組患者實驗室檢查指標進行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組患者凝血、肝功能的部分指標明顯好轉，但兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。可能是由于：(1)機體對糖皮質激素的應答反應不同，存在個體差異性。糖皮質激素抵抗(機體對糖皮質激素無應答或應答明顯降低)除與炎性反應相關外，還與人糖皮質激素受體和輔助因子的基因突變有關[14]。(2)入院時一般情況不對稱。兩組患者入院時肝腎功、凝血功能比較雖差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但ALT、Alb、TBIL、PTA均較對照組高。(3)本研究納入樣本量較小，對病死率的評價產(chǎn)生了偏差。

本研究根據(jù)不同激素使用劑量進行分組分析，結果顯示，中等劑量減量方案對降低TBIL、改善凝血功能效果更明顯。李林芳等[15]采用中等劑量減量方案，使用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，3 d后逐漸減量，激素治療2周后停用，結果顯示，治療組患者病死率降低，ALT、TBIL、PTA均較對照組明顯改善。有學者認為，小劑量激素僅能調節(jié)細胞正常生理功能，無法起到早期免疫抑制的作用[16]。推薦大劑量激素治療肝衰竭的研究相對較少見，認為肝衰竭患者的肝表面糖皮質激素受體減少，在受體飽和的基礎上，大劑量激素不僅對疾病恢復無明顯益處，還會提高相關并發(fā)癥發(fā)生率[17-18]。此外，大劑量激素突然停藥可能出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全及反跳現(xiàn)象，加重肝損害，結合本研究結果，激素劑量過大、過小均不利于提高療效，推薦在排除激素禁忌證后，采用中等劑量減量的序貫療法。

《肝衰竭診治指南》建議可在疾病前期、早期予以激素治療[1]，但具體時機尚無統(tǒng)一標準。有研究對PTA 40%～60%、TBIL>171 μmol/L和(或)每天上升量大于17.1 μmol/L者采用甲強龍序貫療法7 d，結果顯示，研究組和對照組患者3個月積累生存率分別為84.00%、61.54%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；認為病程<2周、年齡小于或等于60歲、ALT>1 000 U/L、TBIL為(10～20)×ULN、PTA≥30%、MELD評分小于28分、無明顯感染征象、肝性腦病Ⅱ期以下、無肝腎綜合征趨勢的患者應用激素治療受益更多[18]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、TBIL是激素治療的獨立影響因子，并且對年齡小于45歲，TBIL為(10～15)×ULN者療效最佳。可能是由于青壯年人群的免疫系統(tǒng)活躍，在應激反應下機體表現(xiàn)的免疫反應更嚴重。因此予以糖皮質激素抑制體液、細胞免疫能夠減輕炎癥反應引起的組織損傷。老年人群免疫功能減弱，激素治療可能引發(fā)感染或感染加重。TBIL可反映肝臟功能，本研究發(fā)現(xiàn)TBIL為(10～15)×ULN的情況下開始激素治療的效果更好，這與指南“在疾病前期、早期激素治療”的建議相一致，及早激素治療能夠抑制過度的炎性反應，減慢或阻止疾病進展。

本研究也有較多不足：(1)本研究為回顧性臨床研究，受患者依從性、病情變化等因素影響，無法對糖皮質激素的治療進行全面評估；(2)激素使用前后對HBV DNA隨訪資料不完全，無法全面評價激素對病毒復制的影響；(3)納入樣本量較小，統(tǒng)計結果可能存在偏差，尚有待于更多前瞻、雙盲、大樣本、多中心研究的進一步開展。

綜上所述，糖皮質激素有助于改善ACLF病情，且不引起病死率及激素使用后的不良反應增加，尤其對青年、TBIL為(10～15)×ULN的患者療效更好，目前更推薦采用激素中等劑量減量的序貫療法。但在實際臨床工作中仍需對患者進行全面、細致的評估，在排除激素相關禁忌證后根據(jù)具體情況調整。