心臟滑膜肉瘤1例及文獻復習*

袁 靜，羅 楊，聶 丹△

(1 重慶市中醫院消化科 400021；2.重慶醫科大學中醫內科 400016)

滑膜肉瘤(synovial sarcoma,SS)是一種具有侵襲性的軟組織惡性肉瘤，其發生率在軟組織肉瘤中占 5%～10%，通常發生在兒童和青年人的四肢深部軟組織內，尤其好發于四肢大關節或肌腱組織附近，SS發生的非典型部位可包括頭頸部、胸膜、腎、前列腺等，而發生在心臟的SS在臨床中更為罕見，其發生率約為0.02%，占所有原發性心肌肉瘤的比率不到5%[1-4]。心臟滑膜肉瘤(cardiac synovial sarcoma,CSS)是一種極其罕見的心臟肉瘤，主要累及心包、左右心房、二尖瓣、三尖瓣及左右心室。截至目前，國內外文獻中所報道的CSS病例僅100余例[5]。現將重慶市中醫院收治的1例原發右心室SS患者的臨床癥狀及病理特征和免疫組織化學特征及治療情況報道如下。

1 臨床資料

患者，女，47歲。2008年6月7日患者因胸悶、氣緊，突發暈厥，送重慶市中醫院急診到就診。入院查體：心界稍大，心前區可聞及收縮期雜音，以三尖瓣區為主。心臟彩色多普勒超聲(彩超)檢查：(1)右心室顯著增大，左心室測值偏小；(2)右心室流出道占位，流出道遠端至肺動脈主干近心端見一大小約50 mm×25 mm不規則弱回聲團，跨越肺動脈瓣；(3)肺動脈瓣口梗阻，見圖1。心臟磁共振成像(MRI)檢查：右心室及肺動脈主干內軟組織腫塊影，見圖2。考慮診斷為右心室及肺動脈占位(性質待定)。 完善相關檢測后于2008年6月11日行右心室流出道占位腫瘤切除術，經右心房切口行三尖瓣瓣環環縮術。術中見右心增大，心包見少量淡黃色積液，右心室流出道至肺動脈主干近心端見1個大小約為 5.0 cm×3.5 cm×2.5 cm不規則暗紅色組織，手術切除腫物組織，可見包膜完整，切邊淡黃，有出血。術后病理診斷為右心室惡性腫瘤(雙相分化)。見圖3。免疫組織化學染色：波紋蛋白Vimentin(+)、鈣視網膜蛋白CR(+)、人骨髓內皮細胞標記物HBME-1(±，灶性)、廣譜細胞角蛋白PCK(+)、細胞角蛋白CK7(+)、細胞骨架蛋白CK19(+)、腫瘤細胞上皮膜抗原EMA(+)，見圖4。基因檢測符合SS特征表現，見圖5。術后10余天，患者好轉出院。

A：右室流出道占位；B：肺動脈瓣口梗阻。

A：冠狀面；B：矢狀面；C：橫斷面。

A：腫瘤大體圖形(HE×4)；B：雙相型SS(HE×40)。

A：EMA；B：CK7；C：CK19。

該位點為X染色體與18號染色體的發生易位，SS18與SSX1基因雜合變異。

2 討 論

SS最早在1936 年由Rnox提出，是一種具有上皮分化和間葉雙相分化特征的高度惡性肉瘤，SS有局部侵襲及轉移率高的特點。SS的生長速度較為緩慢，腫瘤直徑大多為3～10 cm,發生年齡多數為15～35歲，約有90%的SS發生在50歲之前[6-7]。

從遺傳學的角度來看，幾乎所有的SS中均存在易位的染色體t(X；18)(p11；q11)，所以X染色體與18號染色體的特異性易位是SS的重要特征表現，這種易位導致了18號染色體的SYT(SS18)基因與X染色體的SSX1、SSX2或SSX4基因相融合，從而突變產生了一種新的癌基因，即SYT-SSX融合基因。其中約有2/3病例為SSX1基因融合為SYT-SSX1癌基因，約有1/3的病例SSX2基因融合SYT-SSX2癌基因，SSX4基因的融合極為罕見。

從組織學的角度來看，SS主要是由上皮樣細胞及梭形細胞兩種成分構成，依據兩種細胞所占比例、分化程度及形態結構的不同可將SS大致分為4種組織學亞型，即單相上皮型、雙相型、單相梭形細胞型、低分化型，雙相型和單相梭形細胞型為主要亞型，單相上皮型、低分化型，以及鈣化、骨化、黏液樣型是較為少見的亞型。雙相型SS由比例不同的呈條索狀或巢狀排列抑或是形成腺樣結構的上皮樣瘤細胞，和由束狀排列的梭形細胞所組合而成；單相梭形細胞型SS主要由旋渦狀或短條束狀的梭形瘤細胞構成；單相上皮型SS主要由排列成腺樣或不規則裂隙樣的上皮樣瘤細胞組成；低分化型SS主要由短梭形或小的圓形的原始間葉細胞組成。據統計，表達 SYT-SSX1 癌基因的SS多為雙相型，而表達 SYT-SSX2 癌基因的多為梭形細胞型。攜帶SYT-SSX1突變基因患者的5年轉移率顯著高于攜帶SYT-SSX2突變基因的患者。WANG等[8]對 60 例原發性CSS的研究中發現，47.1%的CSS均表現為雙相型。徐一凡等[9]在CSS臨床病理特征分析中提出典型的SS為雙相型，而CSS多為單相型。

原發性CSS十分罕見，有研究發現，心臟原發腫瘤與繼發腫瘤的比例為1∶20，其中原發性CSS僅占心臟肉瘤比率的4.2%[10]。CSS的瘤體體積一般較大，多呈浸潤性生長，質地較硬，表面可呈白色，可伴有出血或壞死。據研究分析，CSS可能好發于男性。趙艷麗等[11]對國內20例CSS病例的分析發現男女比率為1.5∶1.0,年齡16～63歲，中位年齡為40.25歲。發生于心包的患者占總數的50%，發生于右心室者僅1例。腫瘤直徑為2.70～24.00 cm，中位直徑為9.84 cm。單相型占80%。COLI等[12]通過對97例患者統計分析發現男女比例為3∶1，年齡11～70歲，中位年齡35歲。發生于心包的患者占總數的44.3%，起于心室位置12例，其中8例為右側心室。腫瘤大小1.8～17.0 cm，約33%的為雙相型。

由于CSS的腫瘤瘤體會阻礙心臟內的血流或干擾心臟瓣膜功能，部分局部浸潤生長的腫瘤可能會導致心律的失常或心包積液伴栓塞，隨著瘤體的生長會廣泛浸潤心肌或嚴重阻礙心臟流動從而導致患者死亡。CSS患者主要由腫瘤侵襲周圍組織導致心腔的阻塞、填塞和栓塞而引起的相應癥狀，其臨床表現中最常見的癥狀是呼吸困難(占48%)[13]，其次是胸悶、胸痛、氣緊、咳嗽、發燒、疲勞和胃腸道癥狀如腹脹等[5]。CSS經常也會導致心包積液的產生[14]。目前暫未發現CSS在影像學上的特異性征像，最終的診斷仍然是以組織病理學檢查為準。同時SS的檢查“金標準”主要是通過反轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)或熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)對SS18-SSX 融合基因的檢測[2，15]。所以在CSS的診斷中可以借助免疫組織化學、SS18-SSX 融合基因及組織病理學的檢測來確診,其鑒別診斷應該與高級別血管肉瘤、惡性孤立性纖維瘤(MSFT)、惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、惡性間皮瘤等相鑒別，其中單相梭形細胞型SS應與纖維肉瘤、MPNST、孤立性纖維性腫瘤(SFT)、上皮樣肉瘤相鑒別；單相上皮型SS應與轉移性腺癌、無色素性惡性黑色素瘤相鑒別；低分化型SS應與Ewing肉瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤相鑒別。

SS與纖維肉瘤、MPNST可通過RT-PCR或FISH對SS18-SSX 融合基因的檢測來鑒別，纖維肉瘤、MPNST的SS18-SSX 融合基因檢測結果為陰性，日本學者的一項研究表明，H3K27三甲基化的缺失可能是MPNST的一個特異性的診斷標志物[16]。SS與橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤可通過特異性免疫組織化學標記物的測定相鑒別。SS與MSFT有相似的緊湊的核構型，MSFT也具有血管外皮細胞瘤樣的形態，但大多數MSFT中CD34和STAT6均呈彌漫性表達，而在SS中則為陰性表達。惡性間皮瘤也是一種雙向分化的腫瘤[17]。大多數雙相型SS可能表達間皮瘤標志物[18]，如鈣視網膜蛋白、WT-1和D2-40。但SS細胞密集、間質成分少，多表達EMA及CK(廣譜)；而惡性間皮瘤的細胞排列疏松、間質成分豐富、常見黏液樣背景，除特異性表達CK5/6、WT-1、Calretinin外，上皮表達譜比SS廣，可有多種角蛋白的表達。SFT中可出現粗大的膠原纖維束，CD34顯示為陽性，上皮性標志物呈陰性表達。上皮樣肉瘤主要好發于四肢小關節附近，肉瘤細胞主要為上皮樣、短梭形或圓形，有明顯的異型性，大多呈現結節樣分布，結節中央可見壞死，CD34呈陽性，INI-1表達缺失。轉移性腺癌與SS的鑒別主要在于SS腺樣結構無典型基膜，但與周圍的梭形細胞有過渡，且梭形細胞有異型，轉移性腺癌的CD34呈陽性，VIM表達為陰性。無色素型惡性黑色素瘤的核仁大，異型性明顯，且有明顯的嗜酸性，腫瘤組織多發于皮膚，S-100蛋白、MelanA、HMB45呈陽性，CK和EMA顯示陰性。當SS的瘤體細胞較小、核質染色深時容易誤診為Ewing肉瘤。同時Ewing肉瘤與SS的免疫組織化學表達譜有部分交叉，如CD99在兩種腫瘤中均有表達，通過CK的表達是不能完全與Ewing肉瘤相鑒別的[19]。Ewing肉瘤中含EWS-FLI-1融合基因，可通過分子遺傳學基因檢測相鑒別。

由于目前本病報道病例有限，所以尚缺乏CSS的臨床治療指南。對CSS患者的主要治療方式以心臟腫瘤切除術為主，完全切除腫瘤是最好的手術治療方式，但由于腫瘤的浸潤性和擴展及生長的位置等原因，在許多情況下難以對腫瘤進行完全切除[20]。據統計，有33%的患者可以進行完全手術切除，但切除后仍有很高的復發率[21]。對于有廣泛浸潤的CSS患者可選擇在有合適心臟供體的情況下進行心臟移植，從而有可能提高生存率。一項納入50例患者的研究表明，心臟移植治療CSS與傳統治療相比，生存率并沒有顯著的提高，有可能是因為心臟移植后出現的排斥反應所致[22]。也有一些學者提出，部分患者在移植后的生存期有所延長[23]。對于有肺轉移風險的CSS患者，轉移切除術是轉移性SS的一個很好的選擇。

原發性CSS患者的生存率非常低，大多數患者在診斷和手術后幾個月內死亡[5]。中位生存時間為27個月，1年內生存率約為59.9%，5年內生存率約為29.9%[8]。在24個月內接受完全切除術的患者生存率約為75.2%，而未接受完全切除術的患者生存率約為55.0%[12]。CSS患者的生存率可能與患者年齡密切相關，與老年患者相比，30歲以下患者中位總生存率是老年患者的兩倍。據COLI等[12]的分析，即使腫瘤在沒有切除的情況下年輕患者通過化療也可能會大大延長生存時間。

綜上所述，CSS是一種臨床罕見、惡性程度高、預后差、生存率低的軟組織腫瘤。CSS的診斷主要依靠病理活檢、免疫組織化學等，現目前通過RT-PCR或FISH對SS18-SSX 融合基因的檢測對診斷CSS是非常重要的輔助檢查。CSS的治療以完全手術切除為主，可輔以放、化療的治療方案，在有廣泛浸潤的情況也可以將心臟移植作為一種可選擇的治療方案。