新疆地區子癇前期篩查不同風險人群特征及影響因素分析*

張璐涵，段茉莉，嚴 麗，丁桂鳳△

(1.新疆醫科大學公共衛生學院，烏魯木齊 830000；2.烏魯木齊市婦幼保健院 830000)

子癇前期孕婦常表現為高血壓、蛋白尿或其他終末器官受累等癥狀，常伴有腦、腎、肝功能受損，其子代還會出現生長受限、呼吸窘迫、死亡等不良結局，發病原因、病情復雜多樣還未被完全闡明[1]。全國范圍內子癇前期發病率為4.2%[2]，新疆地區由于不同民族獨特的飲食習慣、生活方式等導致子癇前期發病率高于全國水平[3]。各國指南指出需盡早實現子癇前期的早期篩查提前干預，避免病情進一步發展，降低母嬰發病率和死亡率[4-6]。大量文獻指明胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)可在預測子癇前期方面具有一定作用[7]。MTHFR C677T、AGT M235T基因多態性可能誘發子癇前期，是子癇前期的易感基因[8-9]。本研究根據母體的體征結合生物學標志物——PLGF及基因檢測篩查子癇前期風險人群，探討新疆地區子癇前期不同風險人群特征，以及PLGF水平在不同風險人群中隨孕期的變化趨勢，便于今后開展更為細致的子癇前期預測工作，同時針對性指導子癇前期高風險人群服用小劑量腸溶阿司匹林延后或預防子癇前期的發生。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月至2021年5月在新疆維吾爾自治區婦幼保健院、伊犁哈薩克自治州婦幼保健院、阿克蘇地區婦幼保健院、昌吉州人民醫院、阜康市婦幼保健院接受孕期子癇前期風險評估檢測的孕婦29 391例，孕周11～33+6周。排除重復及檢測值缺失孕婦1 767例，最終納入孕婦27 624例。本研究已獲得患者知情同意并得到烏魯木齊市婦幼保健院倫理委員會批準(批準號：XJFYLL2019005)。

1.2方法

1.2.1資料收集

記錄其姓名、門診號、民族、年齡、末次月經、受檢時間、檢測孕周、身高、孕前體重、孕次、產次、子癇前期病史、吸煙史、慢性高血壓史、聯系電話等信息。

1.2.2檢測方法

采集孕婦外周靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min。檢測PLGF使用時間分辨熒光免疫分析儀(芬蘭PerkinElmer Wallac公司)和Simoa HD-1數字式單分子免疫陣列分析儀(美國Quanterix公司)。使用自動化核酸提取儀QIA cube HT(德國QIAGEN公司)提取DNA，用NanoDrop 2000C超微量分光光度計(美國Thermo Scientific公司)檢測DNA濃度和純度，采用上海生工生物有限公司合成的測序引物擴增，使用3500DX 基因分析儀(美國Applied Biosystems公司)進行一代測序，檢測MTHFR C677T(rs1801133)和AGT M235T(rs699)基因多態性。

1.2.3風險評估

根據“國家微檢測系統工程技術研究中心(陜西佰美基因股份有限公司)”提供的包含身高、體重、血壓、檢測孕周、PLGF水平及MTHFR C677T(rs1801133)、AGT M235T(rs699)基因多因素構建的子癇前期風險預測模型評估高、低風險孕婦。

1.3統計學處理

2 結 果

2.1一般資料

27 624例孕婦中評估結果高風險2 459例(8.90%)，低風險25 165例(91.10%)。27 624例孕婦年齡16～59歲。根據中國體重指數(BMI)參考標準將孕前BMI分為體重過低(<18.5 kg/m2)、標準(18.5～24.0 kg/m2)，超重(>24.0 kg/m2)。高、低風險組孕婦年齡、孕前BMI、民族比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 高、低風險組孕婦一般資料比較

2.2既往史及孕產次

27 624例孕婦中記錄了子癇前期病史27 386例，452例(1.65%)孕婦有子癇前期病史，其中111例(24.56%)孕婦評估為高風險，341例(75.44%)孕婦評估為低風險孕婦。記錄了慢性高血壓病史26 980例，167例(0.62%)孕婦確認有慢性高血壓病史，其中高風險52例(31.14%)，低風險115例(68.86%)。記錄了吸煙史27 007例，確認吸煙史226例(0.84%)，其中高風險40例(17.70%)，低風險186例(82.30%)。27 300例記錄了孕次的孕婦中孕1次人數最多[11 026例(40.39%)]，27 299例記錄了產次的孕婦中產1次人數最多[10 806例(39.58%)]。高、低風險組孕婦子癇前期病史、慢性高血壓病史、吸煙史、孕產次比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2017-2021年子癇前期風險評估孕婦既往史分布

續表2 2017-2021年子癇前期風險評估孕婦既往史分布

2.3高危因素logistic回歸模型分析

孕婦年齡每增加1歲，導致子癇前期患病風險提升2.10%，有子癇前期病史的孕婦子癇前期預測高風險的可能性是沒有子癇前期病史的3.263倍(95%CI：2.469～4.242)；有吸煙史的孕婦子癇前期預測高風險的可能性是不吸煙孕婦的2.322倍(95%CI：1.602～3.368)；有慢性高血壓病史的孕婦子癇前期預測高風險的可能性是無慢性高血壓病史的4.478倍(95%CI：3.075～6.522)；哈薩克民族孕婦子癇前期預測高風險的可能性是維吾爾族孕婦的1.347倍95%CI：1.062～1.708)。年齡、孕前BMI、子癇前期病史、吸煙史、慢性高血壓史及哈薩克族相比于維吾爾族是子癇前期預測高風險的危險因素，見表3。

表3 高危因素logistic回歸模型分析

2.4PLGF檢測值

以檢測孕周為X軸，受檢人群血樣中PLGF水平為Y軸作不同風險人群散點圖。高、低風險人群PLGF水平在孕12周開始出現變化，并隨孕周增加變化越明顯，高風險組孕婦血樣中PLGF水平在孕期內均明顯低于低風險組，見圖1。

圖1 高、低風險人群PLGF水平在不同孕周的變化

2.5MTHFR C677T(rs1801133)、AGT M235T(rs699)基因型

子癇前期風險預測人群MTHFR C677T(rs1801133)基因型677CC、677CT和677TT在風險人群中的基因型頻率分別為30.33%、46.64%和23.02%；AGT M235T(rs699)基因型235CC、235CT和235TT在風險人群中的基因型頻率分別為59.21%、35.47%和5.32%；根據基因型結果計算出MTHFR 677C/T、AGT M235T等位基因頻率。經Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡檢驗表明子癇前期不同風險人群MTHFR C677T(rs1801133)、AGT M235T(rs699)基因比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明分析結果均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡，數據具有良好的群體代表性。見表4。

表4 rs1801133(C677T)、rs699(M235T)基因型、等位基因頻率、H-W遺傳平衡檢驗[n(%)]

3 討 論

3.1子癇前期風險因素的早期篩查

目前，存在的困難和挑戰是子癇前期診斷依據患者癥候群，所有臨床表現都缺乏特異性；雖然對于高血壓和蛋白尿有界定閾值，但依然無法準確識別患者，只有基于子癇前期患者人群獨特的病理生理特點，才能解決現有的不確定狀況[10]。

3.2子癇前期的危險因素

本研究通過對新疆地區孕婦進行子癇前期風險預測的早期篩查發現，MTHFR C677T(rs1801133)、AGT M235T(rs699)基因數據具有良好的群體代表性，子癇前期高、低風險人群特征分布差異明顯且影響因素較多。

雖然慢性高血壓史導致患子癇前期的風險增高(OR=4.478,95%CI:3.075～6.522)，但從團隊數據可見高風險人群中慢性高血壓的比例并不高(31.14%)，與REDDY 等[11]研究結論類似，慢性高血壓在子癇前期病例中的情況并不多見，子癇前期患者的診斷不只限于血壓超過140/90 mm Hg，血壓與子癇前期的發生可能存在劑量-反應關系，隨著孕期血壓升高子癇前期發生率也進一步增高。提示孕期控制血壓的重要性。

即使有子癇前期病史的孕婦再次妊娠時仍可能再發子癇前期，且復發率與子癇前期嚴重程度呈正相關[4]。本研究結果顯示子癇前期病史是發生子癇前期高風險的因素(OR=3.236，95%CI:2.469～4.242)，高風險人群中24.56%存在子癇前期病史。提示有子癇前期病史的孕婦再次妊娠時需格外注意復發子癇前期。

對于吸煙是否是子癇前期發生的危險因素仍存在爭議[12-13]。本研究結果顯示吸煙是子癇前期高風險因素(OR=2.322，95%CI:1.602～3.368)，可能原因是吸煙孕婦體內可溶性Fas水平較高與子癇前期的發生有關[14]。孕婦為了胎兒發育和自身健康應該避免主動、被動吸煙。

子癇前期風險因素篩查由于地理環境、種族特征等存在一定的差異[15]。本研究結果顯示哈薩克族相比于維吾爾族子癇前期風險因素較高(OR=1.347，95%CI:1.062～1.708)。有研究表明哈薩克族孕婦子癇前期發病率高于維吾爾族孕婦[3]。哈薩克族為高血壓高發人群，可能由于喜食腌制肉食及奶制品，少食蔬菜和水果，低鈣飲食等引發高鈉血癥引起鈉水潴留，導致血壓升高[16]。維吾爾族飲食偏向面食,喜食甜食,故超重及肥胖人群較多[17]。本研究發現孕期超重或肥胖也會增加子癇前期高風險的發生(OR=1.062，95%CI:1.049～1.075)。提示新疆各民族應該注意飲食的均衡性和合理性。同時子癇前期的高風險因素也包括年齡(OR=1.021，95%CI:1.010～1.033)，年齡較大的孕婦多存在基礎疾病，從而增加了子癇前期患病率。

3.3子癇前期高風險人群的干預措施

新疆多民族聚居形成多樣的飲食習慣。孕期肥胖女性可以通過健康飲食孕前減輕體重降低子癇前期發生的風險[18]。有研究表明早發型子癇前期孕婦年齡大于或等于35歲會增加早產的風險[19]。隨著國家三孩政策的推行，預期會有更多的高齡產婦，伴子癇前期病史、慢性高血壓史等既往史的孕婦也需要醫師謹慎監督嚴格監測血壓。倡導女性備孕期間控制體重及孕期BMI變化，進行個體化健康飲食管理，養成良好的生活作息習慣，規律產檢做好孕期保健[20]。子癇前期患者可能在懷孕初期就已經顯露出某些疾病癥狀，但由于醫療條件和人們自身意識的缺乏，很難早期篩查識別子癇前期患者[21]。對于子癇前期風險預測評估高風險孕婦，建議醫師根據孕前BMI指導孕早期孕婦每晚服用小劑量腸溶阿司匹林，同時監測孕婦用藥期間不良反應的發生[22]，以減緩或避免子癇前期的發生[23]。

3.4子癇前期早期預測的應用

本研究依據孕婦個人信息、生物標志物——PLGF及基因多因素模型預測新疆地區子癇前期風險人群，對于高、低風險人群特征進行分析并探討了子癇前期高、低風險的影響因素，臨床醫師應重視少數民族高危人群的動態管理。接下來開展研究阿司匹林對高風險人群干預效果安全性和有效性等相關科學問題，逐步實現對子癇前期風險人群的風險認知和分級管理。