國產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床效果觀察

楊東海 洪俊謀 許靖熠 溫神賜 徐益鳴 劉金昊 吳旻愷 許細(xì)娥 黃小進(jìn)

（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院，福建 廈門 361004）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（Lower extremity peripheral artery disease，PAD）是血管外科臨床常見病。疾病早期以活動(dòng)后間歇性跛行為特點(diǎn)，隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)下肢靜息痛甚至潰瘍、壞疽等。隨著介入血管腔內(nèi)技術(shù)和器械的不斷發(fā)展，應(yīng)用血管腔內(nèi)技術(shù)治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥已成為手術(shù)治療首選方式。它是通過血管腔內(nèi)介入技術(shù)，導(dǎo)絲通過病變段后，沿導(dǎo)絲置入球囊擴(kuò)張和支架植入等作用消除血管的狹窄及閉塞。腔內(nèi)治療有微創(chuàng)、成功率高等特點(diǎn)，但遠(yuǎn)期通暢率不高一直是該項(xiàng)技術(shù)發(fā)展的瓶頸，50%-60%的患者術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)再狹窄或閉塞[1]。為降低術(shù)后靶血管再狹窄率，近年來應(yīng)用藥涂球囊（Drugcoated balloon，DCB）在股腘動(dòng)脈的臨床研究取得了不錯(cuò)的結(jié)果。本研究對(duì)我科收治的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解紫杉醇藥涂球囊治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年9月至2019年12月在我科使用國產(chǎn)紫杉醇藥涂球囊（先瑞達(dá)）治療的73名患者的病例資料。所有患者均簽署病情告知書及手術(shù)同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥20歲，男女不限；依據(jù)彩超或CTA檢查，結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)診斷為下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥且Rutherford分級(jí)為3-5級(jí)的患者；（2）研究過程中同意按要求使用治療用藥，按時(shí)接受隨訪觀察；（3）在研究過程中，同意采取適當(dāng)避孕措施；育齡期女性患者血妊娠檢測(cè)需陰性；（4）簽署相關(guān)知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）輔助檢查結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)診斷考慮為急性下肢缺血或慢性下肢缺血血栓栓塞導(dǎo)致急性加重患者；（2）術(shù)前檢查提示主-髂動(dòng)脈狹窄≥70%；（3）合并肢體嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心功能不全、難治性高血壓、失代償性肝硬化等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；（4）入院前3個(gè)月內(nèi)，接受其他外科大手術(shù)或發(fā)生腦梗死、腦出血、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛者；（5）目前接受免疫抑制劑或放化療者；（6）確診為惡性腫瘤或其他合并癥影響安全性及有效性評(píng)價(jià)或預(yù)期生存期少于12個(gè)月者；（7）藥物濫用或不能正確描述癥狀和情感者。

1.2 方法

患者術(shù)前除CTA檢查評(píng)估血管病變外，同時(shí)完善相關(guān)檢查，對(duì)患者全身情況做全面評(píng)估，包括心臟彩超、頸動(dòng)脈彩超、心電圖等，排除手術(shù)禁忌證，并積極控制血壓、血糖等合并癥的治療。

術(shù)前1d給予充分水化。術(shù)中根據(jù)CTA結(jié)果選擇穿刺部位，全身麻醉后采用Seldinger技術(shù)穿刺病變對(duì)側(cè)或同側(cè)股總動(dòng)脈，置入動(dòng)脈鞘后進(jìn)行全身肝素化（80U/kg），造影明確血管病變位置及長度和遠(yuǎn)端流出道情況。0.035或0.018導(dǎo)絲配合單彎導(dǎo)管或球囊導(dǎo)管通過病變段，少數(shù)閉塞嚴(yán)重性病變經(jīng)內(nèi)膜下開通后確定重返真腔。根據(jù)測(cè)量結(jié)果選擇較血管直徑小0.5-1mm球囊行預(yù)擴(kuò)張300sec，預(yù)擴(kuò)后造影，無明顯彈性回縮、無限流性夾層形成，應(yīng)用紫杉醇DCB（先瑞達(dá)），迅速到達(dá)病變血管進(jìn)行等直徑擴(kuò)張，藥涂球囊兩端超過病變血管0.5-1cm，擴(kuò)張180sec。復(fù)查造影，病變段出現(xiàn)彈性回縮狹窄超過30%或限流性夾層，則植入補(bǔ)救性金屬裸支架（bare metal stent，BMS）。股腘動(dòng)脈段通暢，至少有一支膝下動(dòng)脈流出道保持通暢，則手術(shù)成功。術(shù)后口服拜阿司匹林100mg/d+利伐沙班2.5mg bid至少3個(gè)月。3個(gè)月后繼續(xù)口服拜阿司匹林。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月門診隨訪，內(nèi)容包括彩超檢測(cè)靶病變血管一期通暢率、跛行距離、盧瑟福分級(jí)變化，以及圍手術(shù)期、隨訪期間的再干預(yù)、死亡情況。其中靶血管一期通暢率定義為多普勒超聲復(fù)查靶血管血流峰速比值＜2.4并且免于再次手術(shù)干預(yù)（target lesion revascularization，TLR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。正態(tài)分布資料的比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，靶血管通暢率和免于TLR采用Kaplan-Mejer非參方法評(píng)估，應(yīng)用Logistic逐步回歸分析評(píng)估各因素相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果

根據(jù)CTA證實(shí)血管病變范圍為股淺動(dòng)脈和腘（或）動(dòng)脈且有明確的臨床相關(guān)癥狀，Rutherford分級(jí)3-5級(jí)。其中，男58例，女15例，（71.53±9.9）歲；合并糖尿病41例，合并高血壓43例，合并冠心病12例，長期吸煙者22例，腎功能不全（CKD3期以上）28例，術(shù)前CTA測(cè)量病變段長度（227±79）mm，3級(jí)以上嚴(yán)重鈣化61例。見表1。

表1 患者一般資料情況[±s/n(%)]

指標(biāo)年齡（歲）性別糖尿病高血壓冠心病吸煙史腎功能不全（eGFR<30mL/min·1.73m2）Rutherford分級(jí)病變長度（mm）嚴(yán)重鈣化ABI男女345患者（n=73）71.53±9.9 58（79.5）15（20.5）41（56.2）43（58.9）12（16.4）22（30.1）28（38.4）26（35.6）19（26.0）28（38.4）227±79 61（83.6）0.49±0.2

2.2 手術(shù)情況

本文73例患者手術(shù)操作均成功。其中22例術(shù)中植入補(bǔ)救性支架。圍手術(shù)期2例出現(xiàn)并發(fā)癥，1例穿刺點(diǎn)出血經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)，1例因術(shù)后肺部感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡；1例術(shù)后仍有下肢疼痛等臨床癥狀。

2.3 隨訪情況

除1例患者圍手術(shù)期死亡，1例患者術(shù)后癥狀未緩解，其余71例患者6個(gè)月隨訪下肢缺血癥狀均明顯改善，患者術(shù)后的Rutherford分級(jí)較術(shù)前明顯降低，6個(gè)月隨訪彩超檢查一期通暢率88.9%。12個(gè)月隨訪有2例再次出現(xiàn)臨床癥狀反復(fù)，行靶病變?cè)俑深A(yù)處理，其中1例患者第2次手術(shù)后1個(gè)月截肢，一期通暢率72.2%。見表2。

表2 隨訪療效結(jié)果及安全性[n(%)/±s]

表2 隨訪療效結(jié)果及安全性[n(%)/±s]

指標(biāo)6個(gè)月隨訪（n）一期通暢率主要臨床癥狀改善再狹窄或閉塞ABI目標(biāo)肢體截肢死亡12個(gè)月隨訪（n）一期通暢率主要臨床癥狀改善再狹窄或閉塞ABI目標(biāo)肢體截肢死亡患者（n=73）72 64（88.9）71（98.6）8（11.1）0.84±0.1 0（0.0）0（0.0）72 52（72.2）69（95.8）20（27.8）0.76±0.2 1（1.4）0（0.0）

3 討 論

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是由于血管粥樣硬化病變引起管腔下肢動(dòng)脈進(jìn)行性狹窄或閉塞進(jìn)而出現(xiàn)缺血癥狀，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中發(fā)病率排第三位，僅次于冠狀動(dòng)脈疾病和腦卒中，目前發(fā)病率仍呈明顯增長趨勢(shì)。全世界每年每100萬人中有120-500例因下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥而面臨截肢，嚴(yán)重地影響了下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者的生存質(zhì)量[2]。

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的發(fā)生主要與吸煙、糖尿病、高血壓、血脂代謝異常、年齡等因素相關(guān)，病程進(jìn)展時(shí)間較長，往往容易出現(xiàn)漏診或誤診，外科血管搭橋曾經(jīng)是最有效的治療手段[3]?，F(xiàn)階段，腔內(nèi)血管成形術(shù)是該病的首選治療方法，通過植入球囊或支架的擴(kuò)張作用排除血管的狹窄和閉塞。但是股腘動(dòng)脈由于來自大腿及膝關(guān)節(jié)肌肉反復(fù)拉伸、壓縮、扭曲等力學(xué)作用，往往伴有大量粥樣斑塊及鈣化灶[4]。早期血管壁的內(nèi)膜組織彈性回縮，遠(yuǎn)期支架植入術(shù)后的血管機(jī)械性動(dòng)脈壁損傷和血管慢性炎癥引起的血管內(nèi)膜增生導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄，一直是這項(xiàng)微創(chuàng)手術(shù)的重要缺陷。

紫杉醇為一種抗微管抗腫瘤藥物，臨床廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌及軟組織肉瘤等，其藥理作用可與細(xì)胞微管緊密結(jié)合，抑制它們分解，進(jìn)而阻止細(xì)胞有絲分裂。藥物球囊DCB是將球囊成形術(shù)與藥物洗脫技術(shù)相結(jié)合，利用不同的基質(zhì)做載體，將紫杉醇等抑制細(xì)胞增生的藥物附著在球囊表面，經(jīng)球囊導(dǎo)管輸送到動(dòng)脈狹窄或閉塞的位置，球囊通過機(jī)械作用打開阻塞血管的同時(shí)，紫杉醇釋放到受損的血管內(nèi)皮，減少受損的動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)及抑制內(nèi)膜增生，從而延長血管遠(yuǎn)期通暢率[5]。

Schneider等最早報(bào)道了藥涂球囊治療的有效性，目前許多RCT研究已經(jīng)證實(shí)了DCB在股腘動(dòng)脈疾病治療中的有效性和安全性，其血管遠(yuǎn)期通暢率及靶病變血運(yùn)重建率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)球囊擴(kuò)張均有明顯優(yōu)勢(shì)[6]。但RCT研究中設(shè)計(jì)入組的患者大多為簡(jiǎn)單的病變，缺乏長段股腘動(dòng)脈病變、嚴(yán)重鈣化病變的患者數(shù)據(jù)，真實(shí)世界的臨床工作中這類的患者占了很大比例[7，8]。國內(nèi)外也有學(xué)者報(bào)道，利用藥涂球囊對(duì)復(fù)雜下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的患者進(jìn)行治療，取得了比較良好的臨床治療效果[9，10]。

本研究回顧了73例患者，病變長度大于20cm的有48例，占65.8%，3級(jí)以上嚴(yán)重鈣化的占比達(dá)到83.6%，且大多數(shù)患者均合并高血壓、糖尿病、慢性腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示患者的一期通暢率為88.9%，12個(gè)月的一期通暢率為72.2%，1例患者術(shù)后癥狀未改善，12個(gè)月僅有2例患者因靶血管再狹窄病變二次入院治療。此結(jié)果一期通暢率較臨床試驗(yàn)研究報(bào)道較低，但術(shù)后患者臨床癥狀改善率較之前報(bào)道結(jié)果相似，可以認(rèn)為即使在病變相對(duì)復(fù)雜、合并癥多的患者中，藥涂球囊仍有理想的通暢率。研究73例患者中補(bǔ)救性支架植入率為30.1%，高于以往的研究報(bào)道。考慮本組入選患者病變長度達(dá)到（227±79）mm，且合并嚴(yán)重鈣化的比例高，術(shù)中球囊預(yù)擴(kuò)張后出現(xiàn)即時(shí)彈性回縮和限流性夾層的比例也較高，提示在長段、鈣化的股腘動(dòng)脈病變的治療，藥涂球囊也有不錯(cuò)的中遠(yuǎn)期臨床效果。有研究顯示嚴(yán)重鈣化病變可能造成藥涂球囊在貼壁釋放作用效果不均勻，從而影響紫杉醇藥物抑制內(nèi)膜增生的作用[11，12]。但本研究分析發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)期通暢率在嚴(yán)重鈣化病變和非嚴(yán)重鈣化病變組間沒有差異（P>0.05），可能因?yàn)樵囼?yàn)中非嚴(yán)重鈣化病例較少，影響了結(jié)果評(píng)估。嚴(yán)重鈣化病變對(duì)藥涂球囊中遠(yuǎn)期通暢率的影響，還需更大樣本量的對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。也有學(xué)者報(bào)道在下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者中使用藥涂洗脫支架（Drug-eluting stents，DES）進(jìn)行治療，但不同的文獻(xiàn)報(bào)道支架差異較大，DES在下肢動(dòng)脈的應(yīng)用的長期安全性結(jié)果仍缺乏有力的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)[13]。

有研究顯示，DCB上的藥物會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞及血管炎等并發(fā)癥[14]。研究中患者病變長度為（227±79）mm，應(yīng)用大于300mm長度的藥涂球囊過程中也出現(xiàn)一過性的無復(fù)流現(xiàn)象，在應(yīng)用充分的抗血小板和小劑量抗凝的治療后均能迅速緩解，未出現(xiàn)缺血加重的情況。部分患者術(shù)中出現(xiàn)斑塊破裂碎片栓塞遠(yuǎn)端血管，術(shù)中造影證實(shí)后及時(shí)抽吸出栓塞斑塊碎片，恢復(fù)動(dòng)脈腔內(nèi)灌注，對(duì)遠(yuǎn)期的通暢率并無特殊影響。術(shù)后隨訪中僅有2例因靶病變血管再狹窄二次行手術(shù)治療，1例患者大截肢。表明DCB的安全性高，可操作性好，這一結(jié)論與以往的DCB研究結(jié)果基本一致[11-15]。

綜上所述，國產(chǎn)紫杉醇藥物涂層球囊對(duì)于治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞性病變具有較好的優(yōu)勢(shì)，在長段、鈣化嚴(yán)重的病變中也有不錯(cuò)的臨床效果。但仍然存在一些問題有待進(jìn)一步解決，例如：DCB能夠有效抑制血管內(nèi)膜增生，但不能防止管壁彈性回縮，尚不能完全替代支架置入。隨著腔內(nèi)技術(shù)和器具的不斷發(fā)展，仍需要更多關(guān)于DCB的臨床研究，特別是多中心、前瞻性的研究，在實(shí)踐中不斷探索與發(fā)展，驗(yàn)證甚至拓展下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥中DCB的應(yīng)用。