鋪姜灸聯合阿達木單抗治療輕、中度活動期脾虛濕蘊型克羅恩病30 例臨床研究

焦亞云 李 英 陳 昊

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇省中醫院，江蘇南京 210029；2.南京中醫藥大學針灸推拿學院·養生康復學院，江蘇南京 210023）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是一種慢性炎癥性肉芽腫性胃腸道疾病，臨床主要表現為腹痛、腹瀉、貧血及體質量減輕等，常伴有瘺管、腹腔膿腫、肛周病變、精神心理問題[1]，癥狀易反復發作。近年來CD發病率呈持續上升趨勢，且發病年齡也逐漸趨于年輕化[2]。目前，CD的臨床治療目標主要是誘導和維持緩解，阿達木單抗（adalimumab，ADA）是目前指南推薦用于誘導并維持緩解CD的代表性藥物，

但起效慢，存在一定的藥物失應答率[3]。現有研究指出，中醫艾灸可通過抑制結腸JNK信號通路，減少結腸MCP-1及COX2等炎性蛋白的含量，發揮緩解腸道炎癥、促進結腸損傷修復的作用，從而有效改善腹痛、腹瀉等常見臨床癥狀[4-5]。CD可歸屬于中醫學“腹痛”“泄瀉”“腸澼”范疇，屬本虛標實證[6]，目前醫者對于本病中醫分型并無完全統一的結論，需結合患者體質、病因、癥狀和四診信息進行辨證。江蘇省中醫院肛腸科收治的CD患者以脾虛濕蘊證最為常見。鋪姜灸是一種常見的艾灸療法，取其健脾祛濕之效對癥治療脾虛濕蘊型CD。本研究對比觀察了鋪姜灸聯合ADA和單純使用ADA對輕、中度活動期脾虛濕蘊型CD患者臨床癥狀的改善作用，并檢測治療前后血清C反應蛋白（CRP）和外周血紅細胞沉降率（ESR）作為客觀評價指標，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020 年4 月至2021 年12 月江蘇省中醫院肛腸科收治的符合輕、中度活動期脾虛濕蘊型CD的患者60 例，采用分層隨機方法隨機分為治療組與對照組，每組30 例。治療組男29 例，女1 例；平 均 年 齡（28.20±10.47）歲；平均病程15.50（1.00，64.25）個月；平均體質量指 數（BMI）為（20.67±3.55）kg/m2；輕 度13 例，中度17 例。對照組男25 例，女5 例；平均年齡（28.53±9.68）歲；平均病程36.00（3.75，70.00）個月；平均BMI為（21.17±3.54）kg/m2；輕度19 例，中度11 例。2 組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經江蘇省中醫院倫理委員會批準（倫理號：2021NL-106-02）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》[7]中CD診斷標準擬定。有腹痛、腹瀉、體重減輕、血便等相應癥狀或無癥狀；有內鏡以及影像學特征，如非連續性或區域性腸道病變、病變腸段黏膜呈鋪路石樣或縱行潰瘍、卵石樣改變、假息肉、腸腔狹窄、僵硬；病理學檢查可見腸壁全層炎癥、結節性非干酪樣性肉芽腫等；有瘺管、腹腔膿腫、腸腔狹窄、腸梗阻、肛周病變（肛周膿腫、肛周瘺管、皮贅、肛裂）等并發癥或無并發癥；符合輕、中度活動期CD，即克羅恩病活動指數（CDAI）評分為150～450分。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中醫消化病診療指南》[8]中脾虛濕蘊型CD中醫辨證標準擬定。主癥：大便稀溏，瀉而不爽，便帶黏液或大便糊狀或呈水狀，腹脹，腹痛綿綿，肛門灼熱疼痛。次癥：久病不愈，病情反復，食少納差，倦怠，消瘦，面色萎黃。舌脈：舌淡紅，苔白膩，脈細弱或細滑。主癥及次癥各具備2項，結合舌脈，即可辨證。

1.3 納入標準 符合中西醫診斷標準，且病情屬于輕、中度；患者及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署知情同意書；確診CD時具有早期應用ADA的條件，如年齡＜40 歲、伴肛周病變等[9]；3 個月內未經過規范的抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體治療；3 個月內未接受過各類針灸治療。

1.4 排除標準 伴發腸梗阻、腸穿孔及惡性腫瘤者；對試驗藥物及艾灸過敏者；妊娠及哺乳期女性患者；合并嚴重心肺肝腎功能障礙及血液系統疾病者；有認知障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組 僅給予標準化治療，根據《抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識（2017）》[9]中推薦的標準藥物治療方案：患者于治療首日皮下注射ADA 160 mg，2 周后皮下注射ADA 80 mg，第2 次用藥2 周后開始每2 周給予皮下注射ADA 40 mg維持治療，連續治療12 周。研究表明，46.30%的患者能在治療的前4 周完成誘導緩解，對于治療未應答的患者應繼續觀察至用藥第12 周[10]。

2.2 治療組 在對照組標準化治療的基礎上加用鋪姜灸。操作方法：以患者肚臍為中心，放置一艾灸盒（長約30 cm，寬約18 cm，高約14 cm），使之覆蓋雙側天樞及神闕、關元、氣海、中極、中脘、下脘，于艾灸盒內鋪滿一層姜絨（厚約1 cm，重量為550 g），于姜絨上鋪滿一層精艾絨（厚約2 cm，重量為200 g），點燃艾絨，待其燃盡，時間約30 min，每周治療3次，連續治療12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 腹痛程度評分 于治療前和治療4 周、12 周后評價2 組患者的腹痛程度評分。通過課題組制定的患者日記及視覺模擬評分法（VAS）[11]跟蹤評估記錄患者每日腹痛程度，取觀察時間點前1 周疼痛評分的中位數作為該觀察時間點的研究定量數據。

3.1.2 腹瀉次數 于治療前和治療4 周、12 周后統計2 組患者的腹瀉次數。通過課題組制定的患者日記跟蹤記錄患者每天腹瀉次數，取觀察時間點前1 周的腹瀉次數作為該觀察時間點的研究定量數據。

3.1.3 CDAI評分 于治療前和治療4周、12周后評估2組患者CDAI評分。本研究運用Best CDAI計算法[7]。CDAI由稀便次數、腹痛程度、全身健康狀況、腸外表現與并發癥、阿片類止瀉藥的使用、腹部包塊、血細胞比容、體重等8項變量組成，通過觀察時間點前1周的觀察計分，乘以規定的權重，求得各自的分值，8項變量分值之和計為總分，評分越高代表病情程度越重或健康狀況越差。

3.1.4 誘導緩解率 參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》[7]擬定誘導緩解成功標準，CDAI評分＜150 分為緩解期、≥150 分為活動期，以患者CDAI評分＜150 分判定為誘導緩解成功，分別于治療4 周、12 周后進行判定。誘導緩解率=誘導緩解成功例數/總例數×100%。

3.1.5 焦慮緩解率 參考《精神科評定量表手冊》[12]擬定焦慮緩解有效標準，于治療12周后評估患者漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分。嚴重焦慮：得分≥29分；顯著焦慮：得分≥21分、＜29分；焦慮：得分≥14分、＜21分；可能焦慮：得分≥7分、＜14分；無焦慮（即焦慮情緒緩解有效）：得分＜7分。焦慮緩解率=無焦慮例數/總例數×100%。

3.1.6 炎癥指標 于治療前、治療12周后采集2組患者晨起空腹外周血5 mL作為檢測標本。使用貝克曼庫爾特IMMAGE 800特種蛋白儀測量血清CRP，采用速率散射比濁法，試劑批號：m 106680；使用ALIFAX Roller 20血沉儀檢測外周血ESR，采用毛細管動態光度測定法。

3.1.7 安全性指標 觀察2組患者治療期間有無肝腎功能損傷、藥物過敏、艾灸燙傷等不良反應發生。

3.2 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料采用（x-±s）表示，符合正態分布者組間比較采用獨立t檢驗，不符合正態分布者用Wilcoxon秩和檢驗；組間重復測量數據比較采用重復測量方差分析；組內比較采用相關樣本檢驗，符合正態分布者用配對樣本t檢驗，不符合正態分布者用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例/率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者治療前后腹痛程度評分、腹瀉次數、CDAI評分比較 治療前2 組患者腹痛程度評分、腹瀉次數、CDAI評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前后組內及治療后組間比較結果見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后腹痛程度評分、腹瀉次數、CDAI評分比較（x-±s）

3.3.2 2組患者治療4周、12周后誘導緩解率比較 治療12周后，治療組誘導緩解率顯著高于對照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 治療組與對照組患者治療4周、12周后誘導緩解率比較（x-±s）

3.3.3 2組患者治療12周后焦慮緩解率比較 治療12 周后，治療組患者焦慮緩解率顯著高于對照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 治療組與對照組治療12周后焦慮緩解率比較（x-±s）

3.3.4 2組患者治療前后CRP、ESR水平比較 治療前2組患者CRP、ESR水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前后組內及治療后組間比較結果見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后CRP、ESR水平比較（x-±s）

3.4 安全性指標 2組患者在治療期間肝腎功能均正常，均未發生藥物過敏、艾灸燙傷等不良反應。

4 討論

CD屬于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的一種，抗TNF-α一直被認為是參與IBD發病中異常免疫反應的一個關鍵中介因素[10]。ADA是一種重組全人源性IgG型抗TNF-α單克隆抗體，可阻止TNF-α與細胞表面的TNF-α受體結合，抑制TNF-α介導的炎癥活動[10]，但目前仍不能達到滿意的誘導成功率。臨床證實，中醫技術隔藥灸在治療腸道炎癥方面有著可靠的臨床療效，尤其在減輕患者的臨床癥狀和提高生活質量方面具有明顯優勢[4]。

中醫學認為脾虛和濕蘊是CD的主要病機，脾虛是發病之本，濕蘊是發病之標，本病屬本虛標實之證，病位在腸。濕邪為有形之陰邪，易阻滯氣機，損傷脾陽，脾氣受損，中氣下陷，故久瀉不止；濕邪壅滯，致氣化不行，水液失調，運化失司，水濕停聚，故見腹脹、大便溏泄不爽等癥；濕困脾土，郁久化熱，日久化火，入營動血，損傷腸絡，故發為腹痛、血便等癥；濕性趨下，易襲陰位，更有穿臀而成漏疾，故CD常見肛癰、肛瘺等肛周病變；病程日久，損傷脾胃，致使運化吸收失常，水谷精微不能榮養全身，故見消瘦、倦怠等癥；濕性黏滯于胃腸，難以化解，困遏脾氣，氣機升降失調，清氣不升，濁氣不降，形成惡性循環，故CD常反復發作，纏綿難愈，患者往往焦慮不安、情志失調，生活質量下降。

鋪姜灸具有健脾陽、祛濕邪的功效，與CD脾虛濕蘊這一關鍵病機契合。艾灸通過艾絨燃燒產生熱量，以熱力刺激人體特定穴位，激發經氣活動，具有溫經通絡、補脾益氣之效。生姜中的姜辣素以及揮發油成分經艾灸熱力滲透至穴位中，具有健脾和中、增強機體免疫等功效，對緩解腹痛、腹瀉有良好效果[5]。動物實驗證實，艾灸可以調節TNF-α的相關炎癥信號通路，抑制腸道炎癥反應，減少結腸上皮細胞凋亡，達到修復或保護CD大鼠結腸上皮屏障損傷的效果[13-14]。我們初步推斷，艾灸和ADA均可以基于TNF-α相關通路，調控CD的炎癥狀態，實現對CD的治療效應，這可能是兩種方法結合可以提高CD治療效果的機制之一。

本研究使用鋪姜灸覆蓋雙側天樞及神闕、關元、氣海、中極、中脘、下脘，其中神闕、天樞、關元為主穴，其他為配穴。神闕是治療腹痛、腹瀉的常用穴位，灸之能調整腸道功能，抑制腸蠕動的亢奮，使腸道吸收能力增加，治療泄瀉[15]；天樞屬足陽明胃經，為大腸募穴，灸之有溫通陽氣之功效，《扁鵲神應針灸玉龍經》亦云：“脾泄為災若有余，天樞妙穴刺無虞”，明確提出“脾泄”選用天樞穴效果較佳[16]；關元為小腸募穴，小腸泌別清濁，刺激關元可以刺激小腸功能，溫陽固脫，從而緩解腹瀉[17]；氣海位居臍下，為“諸陰之海”，刺激其既能增加元氣，又能調攝、疏利下焦氣機，增強小腸氣化功能，治療腹瀉；中極為足三陰經與任脈之會，多主治積聚、腹痛等癥，配伍之可治痢疾、泄瀉等脾胃病癥[18]；中脘主治一切腑疾，具有和胃健脾的功效；下脘灸之可溫中健脾[19]。艾灸的熱力加之生姜的發散刺激穴位，補虛瀉實，健脾祛濕，調和氣血陰陽，調節腸道免疫功能，達到緩解腹痛、腹瀉之效。

腹痛、腹瀉是CD的常見癥狀，對CD的診斷具有重要意義[7]。本研究結果表明，治療后2 組患者腹痛、腹瀉均顯著改善，治療4 周后治療組腹瀉次數即得到明顯改善且顯著少于對照組，說明加用鋪姜灸治療在短時間內已體現出了對腹瀉的治療效果，治療12 周后治療組腹痛程度、腹瀉次數均明顯低于對照組，可以推斷加用鋪姜灸可顯著改善CD腹痛腹瀉癥狀，效果優于單用ADA。CDAI評分目前廣泛應用于臨床科研，用于評價CD的療效，計算誘導緩解率[20]。本研究結果表明，治療12 周后治療組CDAI評分明顯低于對照組，且由活動期進入緩解期的人數更多，誘導緩解率更高，可見加用鋪姜灸既能降低CD疾病活動程度又能降低ADA藥物失應答率。HAMA評分是評定焦慮癥狀嚴重程度的常用量表[12]，用其計算焦慮緩解率可評價CD患者臨床焦慮程度改善情況。本研究結果表明，治療12 周后，治療組患者焦慮緩解率明顯高于對照組，說明加用鋪姜灸治療后由于其明顯的治療效果增強了患者戰勝疾病的信心，緩解了患者的焦慮情緒。CRP是最為常用的一種血清標志物，在感染下急劇升高，研究表明其可作為評價CD活動性的指標[21]。ESR加快多見于急性炎癥、風濕病活動期等病理情況，多項研究顯示，炎癥性腸病患者血沉明顯加快，在評估炎癥性腸病活動度方面有一定的價值[22]。本研究結果表明，治療12 周后2組患者CRP和ESR水平均明顯低于治療前，治療組明顯低于對照組，提示加用鋪姜灸可明顯改善CD患者炎癥指標，降低CD活動度。

綜上，在規范使用ADA基礎上加用鋪姜灸治療輕、中度脾虛濕蘊型CD，在改善患者腹痛、腹瀉、焦慮等癥狀方面效果顯著，同時可改善患者炎癥指標，降低CD活動度，提高誘導成功率，從而改善患者生活質量。但是，本研究樣本量有限，觀察周期短，且未設置盲法，部分結果雖具有統計學差異，但臨床意義尚不明顯，下一步將擴大樣本量及進行多中心臨床試驗以進一步研究探討，明確灸療的真實效應，以更好地為灸藥結合治療CD提供循證醫學證據支持。