逆合成分析在農(nóng)藥合成教學(xué)中的探索與應(yīng)用
——以青島農(nóng)業(yè)大學(xué)藥學(xué)專業(yè)、制藥工程專業(yè)農(nóng)藥合成課程教學(xué)為例

張相飛，張煒，孫家隆

青島農(nóng)業(yè)大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)院，山東 青島 266109

1 農(nóng)藥合成教學(xué)存在問(wèn)題

世界農(nóng)藥發(fā)展到今天，已形成商品化的農(nóng)藥原藥產(chǎn)品1700多個(gè)、年產(chǎn)銷額700億美元左右的獨(dú)特的精細(xì)化學(xué)品工業(yè)[1]。這其中世界范圍常用的化學(xué)農(nóng)藥約700個(gè)，產(chǎn)值在650億美元左右。近20年來(lái)，我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，產(chǎn)業(yè)化的化學(xué)農(nóng)藥品種近400個(gè)，產(chǎn)值約60億美元。隨著研究的深入與發(fā)展，農(nóng)藥分子的結(jié)構(gòu)越來(lái)越精細(xì)，并漸趨復(fù)雜。農(nóng)藥合成屬于農(nóng)藥學(xué)相關(guān)專業(yè)核心課程，一般學(xué)時(shí)為48學(xué)時(shí)(藥學(xué)專業(yè))或32學(xué)時(shí)(制藥工程專業(yè))，在這有限的學(xué)時(shí)內(nèi)，以常規(guī)課堂教學(xué)方式讓學(xué)生分門別類地掌握如此數(shù)量的化學(xué)農(nóng)藥的合成方法，幾乎是不可能完成的事情。課堂上只能選取代表性的農(nóng)藥品種進(jìn)行講解，一個(gè)學(xué)期下來(lái)，講授的農(nóng)藥品種也就幾十個(gè)。常常，農(nóng)藥合成課程學(xué)過(guò)之后，學(xué)生面對(duì)老師未講過(guò)或新出現(xiàn)的農(nóng)藥品種，涉及到其合成方法時(shí)，仍然因沒(méi)有思路而一籌莫展。

教書(shū)育人之靈魂在于讓學(xué)生獲得知識(shí)的同時(shí)，創(chuàng)造性思維得到充分發(fā)展。路線設(shè)計(jì)是合成工作的第一步，也是最重要的一步[2]，而逆向思維的塑造就是其重要的組成部分和關(guān)鍵途徑[3]。為了加強(qiáng)學(xué)生逆向思維、提高農(nóng)藥合成實(shí)戰(zhàn)水平、做到有限的課堂教學(xué)授之以漁的目標(biāo)，從2009年開(kāi)始，我們?cè)谒帉W(xué)專業(yè)、制藥工程專業(yè)農(nóng)藥合成課堂教學(xué)中引入“逆合成分析”教學(xué)思路，并將相關(guān)理念融入教材《農(nóng)藥化學(xué)合成基礎(chǔ)(第3版)》(普通高等教育農(nóng)業(yè)部“十三五”規(guī)劃教材，多所院校在用)，取得了顯著的教學(xué)效果。

2 農(nóng)藥合成中的逆合成法教學(xué)

逆合成法教學(xué)法是指將有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)中的逆合成分析方法，進(jìn)行有針對(duì)性的優(yōu)化，形成獨(dú)特的、適合于農(nóng)藥合成教學(xué)的先進(jìn)教學(xué)方法，有機(jī)地融會(huì)貫通于農(nóng)藥合成教學(xué)中。

2.1 逆合成法與原則

2.1.1 合成

從某些起始原料(Starting Material，SM)出發(fā)，經(jīng)過(guò)若干步反應(yīng)，最后合成出所需的產(chǎn)物，即目標(biāo)物或稱目標(biāo)分子(Target Molecule，TM)，用→表示過(guò)程，整個(gè)合成過(guò)程可表示為：SM → A → B →C → D → E → TM。

2.1.2 逆合成

從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步分析合成目標(biāo)分子的中間體，再分析合成中間體的結(jié)構(gòu)，最后分析到起始原料，用表示過(guò)程，整個(gè)分析過(guò)程可表示為：

2.1.3 逆合成分析的基本原則

每步都有合適又合理的反應(yīng)機(jī)理和合成方法；整個(gè)合成做到最大程度的簡(jiǎn)單化；有被認(rèn)可的(即市場(chǎng)能供應(yīng)的)原料[4]3–4。

2.1.4 切斷與小分子

“切斷”是將目標(biāo)分析分子結(jié)構(gòu)的某化學(xué)鍵“斷開(kāi)”，推斷出合成目標(biāo)分子所需要的兩種原材料?！靶》肿印笔侵窰2O、HCl、HBr、CH3CH2OH等分子量比較小、結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化合物。逆合成分析時(shí)，小分子結(jié)構(gòu)中顯示正電性的基團(tuán)與切斷時(shí)顯示負(fù)電性的片段相連接，形成合成目標(biāo)分子所需要的一種原材料；小分子結(jié)構(gòu)中顯示負(fù)電性的基團(tuán)與切斷時(shí)顯示正電性的片段相連接，形成合成目標(biāo)分子所需要的另一種原材料。

實(shí)例：新型介離子類殺蟲(chóng)劑三氟苯嘧啶(Triflumezopyrim)合成分析[4]122–123。

逆合成分析：從目標(biāo)分子三氟苯嘧啶出發(fā)，逐步分析合成目標(biāo)分子的中間體及起始原料(圖1)。

圖1 三氟苯嘧啶逆合成分析

合成路線：根據(jù)逆合成分析路線，整理成實(shí)際的制備過(guò)程(圖2)[5]。

圖2 三氟苯嘧啶合成路線

2.2 逆合成分析方法在農(nóng)藥合成教學(xué)中的應(yīng)用及其技巧

農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)既有一般化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的普遍性，又有農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)的特殊性，因此逆合成分析法在農(nóng)藥合成教學(xué)應(yīng)用時(shí)，既存在其他精細(xì)化學(xué)品教學(xué)中逆合成法應(yīng)用的相似性，又有農(nóng)藥合成教學(xué)應(yīng)用的技巧性[6]。

2.2.1 雜原子

雜原子是指O、S、N、P、Sn、Si等化合價(jià)非一價(jià)元素原子，這些雜原子經(jīng)常出現(xiàn)在農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)中，應(yīng)用逆合成分析教學(xué)法時(shí)，可將這些原子結(jié)構(gòu)位置作為切斷分析的首選著眼點(diǎn)。

實(shí)例：氟丁酰草胺(Beflubutamid)合成分析。

逆合成分析：氟丁酰草胺為苯氧羧酸酰胺結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)骨架中含有O、N雜原子(圖3)。

合成路線：圖3中a、b兩條合成路線都可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物的合成，并且起始原料相同，工業(yè)生產(chǎn)通過(guò)如下路線制備氟丁酰草胺(圖4)[7]。

圖3 氟丁酰草胺逆合成分析

圖4 氟丁酰草胺合成路線

2.2.2 結(jié)構(gòu)枝點(diǎn)

所謂“枝點(diǎn)”是指所分析的目標(biāo)分子中三級(jí)碳、四級(jí)碳的碳骨架結(jié)構(gòu)位置，農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)中“枝點(diǎn)”現(xiàn)象非常普遍，逆合成分析時(shí)，這些“枝點(diǎn)”結(jié)構(gòu)位置往往是重要思考線索。

實(shí)例：殺螨劑丁氟螨酯(Cyflumetofen)合成分析。

逆合成分析：丁氟螨酯分子骨架結(jié)構(gòu)中，含有“枝點(diǎn)”結(jié)構(gòu)(圖5)。。

圖5 丁氟螨酯逆合成分析

合成路線：實(shí)際生產(chǎn)中是以對(duì)叔丁基苯乙腈為原料，制得2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基乙酸(2-甲氧基)乙基酯后，再和鄰三氟甲基苯甲酰氯縮合，獲得目標(biāo)物丁氟螨酯(圖6)[8,9]。

圖6 丁氟螨酯的合成路線

2.2.3 特殊三級(jí)醇

圖7 三級(jí)醇三唑類殺菌劑逆合成分析

實(shí)例：殺菌劑戊唑醇(Tebuconazole)合成分析。

逆合成分析：戊唑醇分子結(jié)構(gòu)中含有典型的特殊三級(jí)醇結(jié)構(gòu)，逆合成分析見(jiàn)圖8。

圖8 戊唑醇逆合成分析

合成路線：以對(duì)氯苯甲醛和頻吶酮為起始原料，經(jīng)縮合、加氫還原等反應(yīng)即可制得戊唑醇(圖9)[10]。

圖9 戊唑醇合成路線

2.2.4 同一主族的元素

含有如C、Si、Sn等同一主族元素的骨架結(jié)構(gòu)，逆合成分析時(shí)，使用類比方法即可獲得合理的合成路線。通過(guò)同一主族元素電子等排體替換創(chuàng)制新農(nóng)藥，屬于新農(nóng)藥創(chuàng)制中分子設(shè)計(jì)的主要方法之一，目前已有十幾個(gè)農(nóng)藥品種含有Si、Sn骨架結(jié)構(gòu)，如氟硅唑(Flusilazole)、硅氟唑(Simeconazole)、苯丁錫(Fenbutatin oxide)、三唑錫(Azocyclotin)等農(nóng)藥品種。

實(shí)例：硅噻菌胺(Silthiopham)合成分析。

逆合成分析：硅噻菌胺為硅碳等排農(nóng)藥品種，涉及到C―Si鍵形成，可用C―C形成原則進(jìn)行類比分析(圖10)。

圖10 硅噻菌胺逆合成分析

合成路線：以丁酮、氰基乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)如下過(guò)程即可合成硅噻菌胺(圖11)[11]。

圖11 硅噻菌胺合成路線

2.2.5 雜環(huán)結(jié)構(gòu)

無(wú)論農(nóng)藥還是醫(yī)藥，分子結(jié)構(gòu)中雜環(huán)的作用無(wú)可替代。因此，許多農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)中，往往含有芳香性或非芳香性雜環(huán)結(jié)構(gòu)。而雜環(huán)的合成往往方法獨(dú)特，含有雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥分子之逆合成分析同樣獨(dú)具特色。

實(shí)例：噻嗪酮(Buprofezin)合成分析。

逆合成分析：噻嗪酮屬于脲環(huán)化的噻嗪酮類農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑品種，噻嗪啉酮環(huán)含有雜原子及脲特征結(jié)構(gòu)(圖12)。

圖12 噻嗪酮逆合成分析

合成路線：以甲基苯基胺為原料，經(jīng)過(guò)縮合、加成等反應(yīng)，獲得目標(biāo)農(nóng)藥化合物噻嗪酮(圖13)[12]。

圖13 噻嗪酮合成路線

3 逆合成分析在農(nóng)藥合成教學(xué)中的應(yīng)用探索

逆合成分析法應(yīng)用于農(nóng)藥化學(xué)合成的目的在于培養(yǎng)大學(xué)生的逆向思維，并將其應(yīng)用于農(nóng)藥合成與創(chuàng)制的具體實(shí)踐中。教材往往是課堂教學(xué)的依托，在新教學(xué)法的應(yīng)用與推廣過(guò)程中，一本體現(xiàn)新教學(xué)精神的教材則顯得尤為重要。為了將逆合成法應(yīng)用于農(nóng)藥合成教學(xué)的可行性成為現(xiàn)實(shí)，我們?cè)谝?guī)范教材、完善培養(yǎng)方案及課堂教學(xué)研究等方面進(jìn)行了初步探索。

3.1 規(guī)范教材，完善培養(yǎng)方案與教學(xué)內(nèi)容

教材改革和培養(yǎng)方案修訂同步展開(kāi)。農(nóng)藥化學(xué)屬于一門新興學(xué)科，2005年我校藥學(xué)專業(yè)和制藥工程專業(yè)農(nóng)藥合成課程開(kāi)課時(shí)還沒(méi)有相關(guān)教材。為此，我們編寫(xiě)了《農(nóng)藥化學(xué)合成基礎(chǔ)》一書(shū)(化學(xué)工業(yè)出版社2008年4月出版第一版，現(xiàn)在已出第三版，屬于普通高等教育農(nóng)業(yè)部“十三五”規(guī)劃教材，已被多所農(nóng)業(yè)院校選用)，在修訂第三版時(shí)，將“逆合成分析”創(chuàng)新思維融入其中，力求逆合成分析思維開(kāi)拓與農(nóng)藥合成知識(shí)傳授相互融會(huì)貫通、同步進(jìn)行，從而實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥合成教學(xué)水平的全面提升。在2017年培養(yǎng)方案修訂時(shí)，我們?cè)黾恿擞袡C(jī)化學(xué)課學(xué)時(shí)，并設(shè)為農(nóng)藥合成的先開(kāi)課程，其理論課和實(shí)驗(yàn)課都是96學(xué)時(shí)，第五、第六學(xué)期各48學(xué)時(shí)；同時(shí)，在第六學(xué)期開(kāi)設(shè)必修課“藥物合成反應(yīng)”40學(xué)時(shí)，選修課“有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)”32學(xué)時(shí)。通過(guò)教材改革和培養(yǎng)方案修訂，農(nóng)藥合成課程成為農(nóng)藥學(xué)課程體系的重要組成部分，而“逆合成分析”的靈活運(yùn)用，有效地培養(yǎng)了大學(xué)生的逆向思維習(xí)慣，從而推動(dòng)農(nóng)藥學(xué)教學(xué)質(zhì)量發(fā)生質(zhì)的飛躍。

3.2 逆合成分析融入課堂教學(xué)

在農(nóng)藥合成課程教學(xué)過(guò)程中，將逆合成分析教學(xué)思路融入課堂，凝練為“觀察、拆分、轉(zhuǎn)化、整理”四步教學(xué)法，即根據(jù)各類農(nóng)藥品種的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，進(jìn)行逆合成分析，然后根據(jù)逆合成思路，總結(jié)歸納出切實(shí)可行的實(shí)際合成路線。具體做法是：前10個(gè)學(xué)時(shí)課堂教學(xué)中，以教師為主導(dǎo)、以學(xué)生為主體，通過(guò)逆向合成分析的學(xué)習(xí)，使得學(xué)生在農(nóng)藥合成學(xué)習(xí)過(guò)程中得到逆向思維的學(xué)習(xí)訓(xùn)練。接下來(lái)在農(nóng)藥合成課程的課堂教學(xué)中，轉(zhuǎn)為師生互動(dòng)、應(yīng)用逆合成分析歸納農(nóng)藥合成路線，學(xué)生逆向思維的分析方法得到鞏固和提高；在農(nóng)藥合成課程最后的幾次課堂教學(xué)中，逆合成分析在農(nóng)藥合成路線分析中的具體應(yīng)用和實(shí)踐，由學(xué)生獨(dú)自歸納總結(jié)，融會(huì)貫通，學(xué)生逆向思維的分析水平得到極大提升，對(duì)逆合成分析在農(nóng)藥合成路線分析中的應(yīng)用已經(jīng)駕輕就熟。當(dāng)農(nóng)藥合成課程進(jìn)入尾聲時(shí)，學(xué)生面對(duì)一個(gè)農(nóng)藥或醫(yī)藥、或其他用途的化合物，已經(jīng)由以前的一籌莫展變?yōu)檐S躍欲試，并熟練地應(yīng)用逆合成分析方法，很快設(shè)計(jì)出合理的合成路線，從而對(duì)農(nóng)藥合成課程由恐懼變?yōu)橄矏?ài)，考試成績(jī)逐年提高，由課程設(shè)置初期的班平均分50分提高到80分，并且極少出現(xiàn)不及格現(xiàn)象。

4 探索與實(shí)踐的有益效果

逆合成分析在農(nóng)藥合成教學(xué)中的探索與應(yīng)用不但開(kāi)拓了學(xué)生的逆向思維，也極大地提高了其學(xué)習(xí)農(nóng)藥合成的積極性。畢業(yè)論文設(shè)計(jì)選題時(shí)，選農(nóng)藥合成方向的學(xué)生也由每年幾人，到目前占畢業(yè)人數(shù)的三分之一左右，并且優(yōu)秀率高于40%。在承擔(dān)學(xué)校及國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新課題方面，也發(fā)生了質(zhì)的飛躍：目前每年校級(jí)創(chuàng)新課題立項(xiàng)20–30項(xiàng)，國(guó)家級(jí)新課題立項(xiàng)5–10項(xiàng)。逆合成分析在農(nóng)藥合成教學(xué)中的成功應(yīng)用，使很多學(xué)生對(duì)農(nóng)藥合成產(chǎn)生了濃厚興趣，并將其作為終身事業(yè)，在考研和就業(yè)方面表現(xiàn)的尤為突出：以前多數(shù)學(xué)生感覺(jué)合成相關(guān)專業(yè)方向難考甚至高不可攀，目前每年都有相當(dāng)數(shù)量的畢業(yè)生考入中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)、南開(kāi)大學(xué)、四川大學(xué)、華東理工大學(xué)等著名高等院校和科研院所繼續(xù)學(xué)習(xí)深造；選擇相應(yīng)研究方向就業(yè)的畢業(yè)生數(shù)量也大幅度提高，并且普遍受到就業(yè)單位的肯定與好評(píng)。