腦轉移瘤單次與分次立體定向放射外科后放射性腦壞死發生時間及貝伐珠單抗療效觀察

王崢 周佳 厲民 鄭新法 黃素文

隨著腫瘤患者生存期的延長，腦轉移瘤已經成為臨床常見疾病，指南中腦轉移的一線治療方法也包括立體定向放射外科（SRS）［1］。放射性腦壞死（CRN ）是SRS后的一種并發癥［2-3］。近年來，貝伐珠單抗治療CRN成為學者研究熱點，報道均顯示較好的療效［4-6］。目前，SRS以單次和分2次完成為主流。本文探討腦轉移瘤單次和分次SRS后CRN發生時間及應用貝伐珠單抗的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年1月至2021年6月本院20例CRN患者的臨床資料。納入標準：SRS后出現CRN癥狀患者，且甘露醇及地塞米松治療失敗，應用貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司）5 mg/kg，21 d重復1次，2個周期以上治療。排除標準：后期隨訪中CRN病灶明顯張力型強化表現為腫瘤復發進展而非單純CRN患者。其中單次SRS 13例，分次SRS 7例，腦轉移瘤患者均既往接受多周期化療、靶向、免疫治療后進展。SRS治療平臺選擇深圳奧沃公司生產XGD-GRA型伽瑪射線頭部立體定向放射外科治療系統，均未聯合全腦放療，多發腦轉移瘤以每個患者多個腫瘤總體積計算；周邊等效生物劑量計算時考慮放射性腦壞死以腦組織為主，取腦組織的α/β值為3.3［7］，治療時腫瘤總體積（含多發）、CRN 病灶及水腫體積采用醫院影像系統傳輸至伽瑪刀計劃系統，勾畫腫瘤、增強病灶和水腫范圍，最后計算體積。兩組患者一般臨床資料比較，見表1。本項目經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法 所有患者均有SRS治療病史，SRS治療平臺為伽瑪刀，伽瑪刀治療時分別從4、8、14、18四種規格準直器中選擇和配比不同規格準直器布靶點，劑量曲線從50%~75%，單次SRS周邊劑量17.5~20 Gy，中心劑量31~40 Gy；分次SRS每次周邊劑量10~13.5 Gy，中心劑量20~27 Gy，分2次（間隔時間3~5 d）完成。臨床診斷由2名高年資SRS醫師同時考慮為腦壞死。影像學診斷由2名高年資影像科醫師同時診斷為腦壞死。所有患者均給予貝伐珠單抗5.0 mg/kg，靜脈滴注，21 d重復1次。輔以甘露醇和地塞米松治療。所有患者治療2~4個周期，治療后未發生原發腫瘤和腦轉移瘤出血事件等重大不良反應。

1.3 觀察指標 治療前后記錄患者的KPS評分并行磁共振成像（MRI）檢查，多發轉移瘤診斷為CRN的病灶體積相加，治療前后T1WI相增強病灶的體積變化及T2FLAIR水腫體積變化。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件。計數資料以n（%）表示，比較采用Fisher精確法檢驗；計量資料以（±s）表示，用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前后KPS評分、病灶及水腫體積變化 第2個周期后單次SRS組KPS評分比治療前平均提高22.2分（P＜0.05），分次SRS組KPS評分比治療前平均提高22.0分（P＜0.05）。兩組KPS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），所有貝伐珠單抗治療的患者CRN 病灶MRI T1W1增強相有明顯不同程度的體積縮小，單次SRS組平均體積減小（31.2±2.49）%（P＜0.05），分次SRS組患者CRN 病灶平均體積減?。?6.5±2.05）%（P＜0.05），兩組CRN病灶體積減小程度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。CRN病灶T2FLAIR水腫情況，單次組水腫帶的平均體積減小（64.9±8.89）%（P＜0.05），分次組水腫平均體積減小（64.1±8.73）%（P＜0.05），兩組CRN病灶水腫區體積減小程度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后KPS評分、病灶及水腫體積變化（±s）

表2 兩組治療前后KPS評分、病灶及水腫體積變化（±s）

組別 n KPS評分（分） t值 P值 T1增強病灶（cm3） t值 P值 T2 FLAIR 水腫（cm3） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單次組 13 73.8±3.0 96.0±2.2 20.753 ＜0.001 29.2±2.8 20.1±1.5 15.771 ＜0.001 396.1±20.4 138.9±10.7 41.949 ＜0.001分次組 7 72.2±2.7 94.2±2.4 17.259 ＜0.001 29.1±3.2 21.4±2.1 10.045 ＜0.001 398.1±35.0 142.9±13.2 29.284 ＜0.001 t值 1.177 1.735 0.068 1.645 0.165 0.737 P值 0.255 0.100 0.946 0.117 0.871 0.471

3 討論

近年來國內外對于貝伐珠單抗治療CRN的研究較多，不僅包括普通放療后的CRN，也包括SRS后導致的CRN，提示貝伐珠單抗是SRS后CRN患者可行且有利的挽救性治療方法［4-6］。貝伐珠單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，可抑制內皮細胞增殖和新生血管形成，動物模型證實在CRN的壞死區和缺氧區均有血管內皮細胞生長因子（VEGF）的高表達，這為貝伐珠單抗在CRN患者中的應用提供了理論支持［8］，SRS治療后，因單次SRS生物學劑量更高，對腦組織影響更大，CRN的發生會更早。

本資料結果顯示，兩組腫瘤總體積差異無統計學意義，以往觀念分次SRS均是體積較大、數量較多的腦轉移瘤，但隨著磁共振的普及和晚期腫瘤的檢查正規化，以及基層醫院開顱腫瘤手術的普遍開展，目前巨大腫瘤求助于SRS相對較少，分次SRS多數應用在重要腦組織，如腦干、視神經、功能區附近的腦轉移瘤，部分患者的腫瘤總體積并不比單次SRS的腦轉移瘤總體積大。同時單次SRS治療的小體積轉移瘤即便發生CRN，一般癥狀較輕，甘露醇和地塞米松治療也常有效，需要貝伐珠單抗治療常以較大腫瘤為主。本資料兩組患者發生CRN的時間差異有統計學意義。郭藝航等［9］等報道SRS后CRN的影響因素，結果顯示是否聯合全腦放療、分割次數、生物學劑量對放射性腦壞死有影響。南方醫科大學南方醫院2021年2月在線報道貝伐珠單抗治療SRS后CRN的臨床和放射劑量學影響［10］，除了提示貝伐珠單抗是SRS后CRN患者可行且有利的挽救性治療方法，也指出CRN主要與放射劑量和腫瘤體積有關。研究［11］認為，SRS后CRN預測因子包括：劑量-體積相互作用，暴露于中-高劑量的未受累腦實質體積，單個與多發性病變的SRS治療，既往輻射暴露，包括免疫治療、靶向治療和化療在內的同步全身系統治療的使用，病變部位，計劃靶區（PTV）體積，患者自身的放射敏感性，SRS平臺，缺乏質量保證程序。在CRN的預測研究中分層比較明確、結論比較公認的因子有6個，包括劑量-體積相互作用，暴露于中-高劑量的未受累腦實質體積，單個與多發性病變的SRS治療，既往輻射暴露，PTV體積，缺乏質量保證程序。另外4個預測因子研究結果不明確，SRS平臺因子的研究無量化，提示伽瑪刀比基于直線加速器的平臺有較少劑量溢出，理論上產生CRN風險降低。在包括免疫治療、靶向治療和化療在內的同步全身系統治療的使用、病變部位及患者自身的放射敏感性這3個預測因子方面，結論比較模糊。綜合以上報道，單次SRS后的CRN比分次CRN產生的時間要早。