中藥敷臍治療難治性肝硬化腹水的Meta分析

陳海平 仇玲飛 過建春 荀運浩 鄔菊英

肝硬化腹水是肝硬化進展至失代償期常見的并發(fā)癥之一。早期腹水經(jīng)利尿、補充白蛋白等方法容易消退，而出現(xiàn)難治性腹水時患者病死率＞50%［1］，約20%的患者在1年內(nèi)發(fā)生肝腎綜合征［2］。祖國醫(yī)學(xué)對肝硬化腹水的認識，有“臌脹”“水蠱”“單腹脹”等，近代中醫(yī)將肝硬化腹水歸為“臌脹”范疇。中醫(yī)內(nèi)病外治法歷史悠久，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷將其發(fā)揚光大，方法種類日益繁多，常與現(xiàn)代科技相結(jié)合，包括：中藥敷臍療法、中藥灌腸治療、穴位注射治療、中藥離子導(dǎo)入、針灸療法、艾灸療法、光療等［3-4］。敷臍療法是中醫(yī)特色治療方法，廣泛應(yīng)用于臨床，本研究應(yīng)用Meta分析方法評價中藥敷臍治療難治性肝硬化腹水的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫以及外文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、EM-BASE、Medline，檢索有關(guān)中藥敷臍治療難治性肝硬化腹水的文獻，檢索時間為2009年1月至2021年8月，檢索關(guān)鍵詞為：頑固性腹水，難治性腹水，利尿劑抵抗性腹水，敷臍，外敷，traditional Chinese medicine，Chinese herb，TCM，Chinese medicine，ascites，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫制定檢索式，并根據(jù)檢索結(jié)果調(diào)整檢索式細節(jié)，并刪選出隨機對照試驗的文獻。

1.2 納入標準 （1）研究人群為伴有難治性腹水的肝硬化患者：臨床診斷為肝硬化的患者，伴有腹水，經(jīng)藥物治療或治療性排放腹水后，腹水仍持續(xù)3個月以上；（2）對照組治療方法為西醫(yī)綜合治療，并未接受中藥敷臍治療；（3）觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加中藥敷臍，各研究中藥敷臍的藥物可以不同；（4）文章中涉及的研究類型為隨機對照研究。排除標準：（1）文獻未提供研究對象例數(shù)、年齡、性別、試驗設(shè)計方法、治療時間、隨訪周期和治療結(jié)果等；（2）非隨機對照臨床試驗，回顧性研究、個案報道等；（3）文獻中難治性肝硬化腹水的診斷標準不符，如癌性腹水、包裹性腹水等；（4）觀察組治療除中藥敷臍外，增加了其他治療方法；（5）重復(fù)報道的病例。

1.3 數(shù)據(jù)提取 提取的數(shù)據(jù)包括文獻題目、作者姓名、發(fā)表時間、納入時間、文獻來源、研究特征、研究對象一般情況、治療方法、結(jié)局指標、不良反應(yīng)等。

1.4 結(jié)局測量指標 （1）腹水緩解率：各研究療效判定標準不一，但無效判定均一致：腹水無減少或增多，主要癥狀和指標無改善或加重，病情惡化。腹水緩解率=（總病例數(shù)-無效病例數(shù)）/總病例數(shù)。（2）24 h尿量：各研究均未詳細描述24 h尿量測量細則。（3）腹圍：各研究均未詳細描述腹圍測量細則。（4）血清白蛋白：各研究檢測儀器可能不同。（5）門靜脈血流量：B超測量，各研究檢測儀器可能不同。（6）體重變化：由于文獻中僅有一篇［6］描述體重下降情況，故該指標不納入本研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.2統(tǒng)計軟件。各納入研究進行異質(zhì)性分析，采用Chi2檢驗，結(jié)果用I2表示，當(dāng)I2＜50%，表明各研究間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型對各研究進行系統(tǒng)分析；如I2＞50%，認為存在顯著異質(zhì)性，首先詳細閱讀文獻以分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若2項研究組間不存在臨床異質(zhì)性和方法異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并進一步進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)制定的檢索方案初步檢測到相關(guān)文獻共46篇，通過閱讀摘要，排除不符合納入標準的文獻35篇，納入9篇，再通過閱讀全文，最終納入8篇［5-12］。8項RCT研究患者共616例。

2.2 腹水緩解率 6項研究報道了腹水緩解率［5-7，9-11］，該6項研究選擇的腹水判定標準不同，但均可歸類為以下兩種：有效：腹水完全消退，B超檢查腹水陰性，或腹水大部分消退，但未完全消失；無效：腹水未見明顯消退，腹圍未見縮小?？傆行?腹水顯效+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。6項研究療程分別為：14 d，7 d，30 d，20 d，28 d和14~21 d。與對照組比較，接受中藥敷臍治療患者的腹水緩解率更高（RR=1.49，95%CI：1.30~1.70，P＜0.001）。各研究間的異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.56，I2=0%）。見圖1。

圖1 腹水緩解率系統(tǒng)分析

2.3 24 h尿量 5項研究報道了24 h尿量，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006，I2=73%），各研究無臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示接受中藥敷臍治療患者比對照組尿量增多（P＜0.001）。剔除其中一項引起異質(zhì)性的研究［7］，剩余4項研究［5-6，9-10］間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.63，I2=0%），與對照組比較，接受中藥敷臍治療患者尿量增多（P＜0.001）。進一步進行敏感性分析，逐一剔除各項研究，結(jié)果顯示接受中藥敷臍治療患者較對照組尿量增多（P＜0.001）。

2.4 腹圍 5項研究［5，7-8，10，12］報道了治療前后的腹圍，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，I2=87%），一項研究［12］患者的年齡跨度較大（觀察組8~55歲，對照組7~52歲），另一項研究［8］未注明研究對象年齡，因腹圍與年齡關(guān)系較大，剔除該兩項研究，剩余3項研究［5，7，10］異質(zhì)性仍有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006，I2=91%），無臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示接受中藥敷臍治療患者比對照組腹圍小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.007）。

2.5 血清白蛋白 4項研究［5，7，10，12］報道了血清白蛋白，異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，I2=91%），無臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示觀察組和對照組血清白蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.12）。

2.6 門靜脈血流量 2項研究［5，10］報道了門靜脈血流量，研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.35，I2=0%）。與對照組患者比較，接受中藥敷臍治療患者的門靜脈血流量明顯減少（OR=-323.72，95%CI：-451.66~-195.79，P＜0.001）。

3 討論

肝硬化腹水形成機制較為復(fù)雜：（1）門靜脈高壓，腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少而漏入腹腔。（2）低白蛋白癥，血清白蛋白＜30 g/L時血漿滲透壓降低，毛細血管內(nèi)液體漏入腹腔。（3）有效循環(huán)血容量不足，腎血流減少，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，腎小球濾過率降低，排鈉和排尿量減少。（4）肝硬化患者的肝臟滅活功能減弱，導(dǎo)致繼發(fā)性醛固酮增多和抗利尿激素增多，水鈉重吸收增加，尿量減少。（5）肝淋巴量超過了淋巴循環(huán)引流的能力，肝竇內(nèi)壓升高，肝淋巴液生成增多，自肝包膜表面漏入腹腔［13］。

本資料結(jié)果顯示，在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上配合中藥敷臍治療，通過增加患者尿量、減少門靜脈血流，可增加難治性肝硬化腹水的腹水緩解率，減小患者腹圍，改善生活質(zhì)量，而未影響患者白蛋白水平。納入文獻中敷臍所用藥材，其中黃芪、地龍、九香蟲、蒼術(shù)、車前子、澤瀉有利水之功效，砂仁可化濕行氣，大戟、商陸、芫花、二丑則瀉水逐飲；而肉桂、丹參、大黃、麝香之品可活血散瘀。可能是上述中藥作用，達到增加尿量、降低門靜脈血流的效果，最終增加腹水緩解率。部分藥物如大黃，可能是通過增加患者排便［14］，芒硝可能是改善肝硬化患者腸功能紊亂［15］，來減小患者腹圍。本資料中兩組患者均采用限水鹽，保肝，利尿擴容，擴血管，抗病毒，輸注白蛋白、血漿、氨基酸，腹腔穿刺放水，部分研究采用腹水濃縮回輸和藥物治療，直接減少腹水量，或通過降低門靜脈高壓、糾正低蛋白血癥、改善有效循環(huán)血容量、改善肝功能、恢復(fù)部分肝臟生理功能等。試驗組則在上述治療基礎(chǔ)上增加中藥敷臍，故不影響西醫(yī)綜合治療帶來的異質(zhì)性。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，強調(diào)了醫(yī)學(xué)決策的建立須基于科學(xué)研究結(jié)果，系統(tǒng)評價逐漸規(guī)范和指導(dǎo)臨床用藥，從而提高臨床療效。中醫(yī)藥治療疾病常存在藥物屬性變化大、作用成分不明確、劑量和療程不一、作用機理不明確、個體療效差異大、副作用不可預(yù)估等問題。相關(guān)文獻數(shù)量不多，研究病例數(shù)較少，只有一篇報道了副反應(yīng)，各文獻質(zhì)量等級較低。因此，后續(xù)望有更多高質(zhì)量臨床隨機對照試驗以及動物試驗作為中藥敷臍療效的可靠證據(jù)，并進一步進行試驗研究闡明中藥敷臍的療效機理。