終末期肝病合并感染患者病原菌分布與耐藥性分析

武瑞 張曉晶 劉斐 蕭云蕾 楊笑萍 傅曉晴 楊娟

終末期肝病（end stage of liver disease，ESLD）是泛指各類慢性肝病的晚期階段，其主要特點是肝功能嚴重損傷及失代償。其中包括慢性肝病急性肝衰竭、肝硬化后急性失代償、慢性肝功能衰竭及肝細胞癌［1］。ESLD患者因肝臟損傷嚴重，肝細胞被廣泛破壞而死亡，肝內庫普弗細胞（Kupffer cell）功能減退，機體自身免疫功能嚴重不足，同時門體分流、腸道菌群易位，微生態環境的失衡，均使機會性感染的發生率升高。而ESLD的并發癥較多，病死率高，若合并感染會直接加重自身的病情［2］，誘發肝腎綜合征及肝性腦病，嚴重者可能會導致多臟器的功能衰竭，這是ESLD死亡的一個重要因素。及時有效的抗感染治療可改善終末期肝病合并感染患者的預后，而合理的抗微生物藥物的使用，取決于病原菌特點及藥敏狀況［3］。本文分析本院125例ESLD合并感染患者病原菌的分布和藥敏程度等，為其臨床診治提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年7月至2021年7月本院125例ESLD合并感染患者的臨床資料，其中，男94例，女31例；年齡（50.7±6.7）歲。這些患者均有明確感染的癥狀、體征并經病原菌檢測結果呈陽性，其中病原學資料完整的共有113例，共分離培養到病原菌130株。ESLD合并感染的診斷，符合2018年《終末期肝病合并感染診治專家共識》［1］。

1.2 方法 感染部位采集相應血、尿、糞、胸腹水、痰等體液、分泌物標本，對患者標本進行病原菌的培養及藥敏檢測。結果判讀均由已經取得相關專業資質證書的醫師或技術人員進行。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。計數資料用%表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染患者病原菌的種類分布 125例患者中共分離培養到130株病原菌菌株，G-菌86株，占66.15%，顯著多于其他致病菌種（P＜0.05），其中，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最多，在G-致病菌中的發生率分別為43.0%和31.4%；G+菌共34株，金黃色葡萄球菌、葡萄球菌人亞種、屎腸球菌排名前3，在G+致病菌中的發生率分別為23.5%、17.6%、14.7%，真菌10株，新型隱球菌發生率為40%。耐甲氧西林葡萄球菌（methicillinresistant staphylococcus，MRS）9株：分別為人葡萄球菌人亞種5株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）1株和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis，MRSE）3株。ESBLs（+）的MDR 8株：分別是大腸埃希菌6株和肺炎克雷伯菌2株。其他MDR 16株：表皮葡萄球菌1株，金黃色葡萄球菌2株，ESBLs（-）的大腸埃希菌3株、肺炎克雷伯菌1株以及不動桿菌9株（鮑曼不動桿菌4株、瓊氏不動桿菌1株、魯氏不動桿菌4株）。MDR共33株。ESBLs菌共檢出38株，其中ESBLs（+）菌株全為MDR，ESBLs（-）菌株中有4株為MDR，ESBLs（+）菌檢出率為21.05%。（見表1）。

表1 ESLD合并感染患者菌株分布

2.2 病原菌的耐藥情況 在G+菌中，紅霉素、克林霉素、四環素均耐藥，其次為青霉素G對其中4種菌株耐藥，對其中3種菌株耐藥為苯唑西林、環丙沙星。而其他敏感性較高的抗微生物藥物為氨芐西林、頭孢唑啉、氨基糖甙類及喹奴普汀/達福普汀。在MRS菌株中，人葡萄球菌亞種對青霉素、青霉素G、苯唑西林、頭孢唑啉、紅霉素、克林霉素、四環素、左氧氟沙星、莫西沙星、復方新諾明耐藥；MRSA對青霉素G、苯唑西林耐藥；MRSE對青霉素G、苯唑西林、紅霉素、四環素、環丙沙星、復方新諾明耐藥。見表2。在G-致病菌中，除了瓊氏不動桿菌外，氨芐西林、頭孢唑啉均耐藥；對其中5種致病菌株耐藥的有復方新諾明、慶大霉素、氨芐西林/舒巴坦；對其中4種致病菌株耐藥的有頭孢替坦、頭孢曲松、妥布霉素、呋喃妥因。而敏感性較高的抗微生物類藥物則分別為氨曲南、阿米卡星、碳青霉烯類及哌拉西林/他唑巴坦。G-致病菌中，ESBLs（+）菌株全為MDR，其耐藥抗微生物藥分別為：氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南、復方新諾明、慶大霉素、妥布霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、氨芐西林/舒巴坦。ESBLs（-）菌株中有4株為MDR，其耐藥抗微生物藥分別為：氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢他啶、復方新諾明、慶大霉素、呋喃妥因、氨芐西林/舒巴坦。見表3。

表2 各類感染中G+菌耐藥率［株（%）］

表3 各類感染中G-菌耐藥率（%）

3 討論

ESLD是指各種慢性肝病的終末期階段，主要表現為肝功能嚴重損害和失代償，合并肝硬化及門靜脈高壓、腹水、肝性腦病、肝臟合成及代謝功能障礙甚至肝腎綜合征等并發癥［4］。終末期肝病其肝臟內環境改變、防御功能下降、免疫力低下、低蛋白血癥及門靜脈高壓引起的胃腸壁屏障功能減退等，易造成機體內部菌群失衡，出現各類病原體感染，包括各種細菌、病毒和真菌。并發感染加劇了疾病進展。肝硬化失代償期患者感染率67%，肝衰竭患者感染率80%~100%［5］。感染部位主要包括患者的肺部、胸腹腔、膽道、泌尿系統、胃腸道及軟組織等，部分感染患者可能會菌血癥，嚴重者可發生膿毒癥及感染性休克。

對感染性病原菌種類研究有利于促進抗生素的合理應用，提高感染性疾病的治療效率。本資料中，G-致病菌占所有病原菌的66.15%，其中以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為最多，綠假單胞菌和沙門菌例數最少，與國內文獻報道一致。因此在臨床中，在病原學未明而又考慮繼發感染的情況下，需考慮主要針對G-菌的抗感染治療；同時隨著廣譜抗生素的普遍使用，ESLD合并感染中真菌感染的發生比例正在增加，以往研究中，白色念珠菌比例最高，本資料中新型隱球菌最多。另外，在G-致病菌株中，ESBLs（+）菌株均為MDR，ESBLs（+）菌檢出率為21.05%，低于國內張嵐等［6］2013年報道的23.18%，明顯低于WEI等［7］2010年報道中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的70.4%和52.4%，也低于國外GISELE等［8］和HAWSER等［9］報道的ESBLs的產生率。同時產ESBLs菌應當慎用和限制對第三、四代頭孢菌素和單環酰胺類抗菌藥物的使用［10］。在G+致病菌中，MRS占G+菌株的26.47%，低于國內報道［7］，而MDR占所有病原菌的25.38%，呈現上升趨勢，與國外報道相仿［11］，應引起臨床醫師的高度重視。

終末期肝病患者多為慢性進行性消耗性疾病，其臨床并發癥多，且多反復發作，多次住院，免疫力較低，再加上有創性操作，合并感染較多，長期大量濫用抗微生物藥物，導致這類患者對常用的抗微生物藥物的耐藥性日益增加，敏感性也下降，使得臨床抗感染療效不佳。本資料結果表明，在終末期肝病合并感染患者中，如為G+菌感染，尤其是MRS的G+菌中，應避免青霉素類、大環內酯類、四環素類等的使用。而氨芐西林、頭孢唑啉、氨基糖甙類及喹奴普汀/達福普汀的敏感性較高，可繼續使用。而對于嚴重感染，萬古霉素和替考拉寧仍然是治療的較好選擇［12］。如為G-致病菌感染，應避免青霉素、第一、二、三代頭孢、磺胺類、氨基糖甙類、硝基呋喃類及氨芐西林/舒巴坦的使用。而無論培養出ESBLs（-）或（+），與上述抗微生物藥物類別使用一致。而氨曲南、阿米卡星、碳青霉烯類以及哌拉西林/他唑巴坦等藥物的敏感性較高，可繼續使用。對于嚴重感染，經驗治療首選碳青霉烯類藥物，也可選用β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑復合物，待各類培養及藥敏結果再調整藥物［13］。與本研究結論一致。