藥物干預對妊娠期腎絞痛影響的Meta分析

馬寅銳，李賽男，孫 洵

(1.昆明市第一人民醫院甘美醫院 泌尿外科，云南 昆明 650051；2.昆明醫科大學第一附屬醫院 產科，云南 昆明 650032)

妊娠期腎絞痛發病急驟、疼痛劇烈、伴血尿、惡心嘔吐、血壓波動等癥狀，具有陣發性疼痛，持續性加重的臨床特征[1]。一方面，疼痛容易刺激產生宮縮，增加流產風險，危及孕婦和胎兒生命安全；另一方面診斷和治療上需要顧及胎兒安全，有效處置手段有限[2]。妊娠期腎絞痛常用的藥物治療措施包括解痙藥物、非甾體抗炎藥及阿片類鎮痛藥等[3]。本研究應用meta分析對藥物干預在妊娠期腎絞痛中的安全性及有效性進行評價，為其治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索2021年8月前發表在中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普(VIP)和萬方醫學數據庫、英文數據庫(PubMed、Cochrane Library、EMbase)中關于藥物干預治療妊娠期腎絞痛的隨機和半隨機對照研究。中文檢索詞包括妊娠、懷孕、腎絞痛、急性腎絞痛、輸尿管絞痛。英文檢索詞包括Pregnancy，Pregnant，Renal colic，Acute renal colic，ureteral colic。

1.2 納入與排除標準

將藥物干預作為治療妊娠期腎絞痛的干預措施且數據完整的隨機對照實驗研究(randomiaed controlled frial，RCT)或半RCT予以納入，文獻語種限定為中、英文。排除原始數據不完整、綜述類、基礎實驗類及與本研究目的不相符的文獻。

1.3 結局指標

主要結局指標包括總有效率，治療30 min疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，治療后VAS評分、再發率、總不良反應發生率。

1.4 納入文獻篩選

最終納入的文獻由2名研究者按納入與排除標準進行獨立篩選，對研究論文首先閱讀標題和摘要，對符合納入標準的論文進一步閱讀原文，并提取數據，如在研究中產生分歧，提交至第3名研究者裁決。

1.5 質量評價及偏倚風險評估

RCT的偏倚風險評估應用Cochrane 5.1版系統評價手冊中推薦的工具，對納入本研究的隨機方法、分配隱藏、盲法實施、結局完整、選擇性偏倚、其他偏倚等方面進行質量評價。利用Revman5.3.0分別描述各條目風險，并判斷納入研究文獻的偏倚風險，分為低風險(low risk)，風險不清楚(unclear)、高風險(high risk)。對所有偏倚的評價均為low risk，則為高質量研究；若有1條及以上評價為high risk，則研究為低質量。

1.6 統計學分析

利用Revman Manager 5.3對上述數據進行統計分析。利用優勢比(Odds Ratio，OR)分析計數資料，利用標準偏差(Standard Mean Difference，MD)分析連續性變量的計量資料，將95%可信區間(Confidence Interval，CI)作為研究結果的可信區間。當I2>50%則認為結果的異質性有統計學意義。若存在明顯臨床異質性，則放棄Meta分析，采取描述性分析，對每個臨床研究的特征進行定性評價。研究結果有無偏倚用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到文獻1494篇。根據納入及排除標準、最終本研究納入14篇文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程與檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入文獻的RCT與半RCT中共包括1131例患者，見表1。根據Cochrane協作網中納入研究的方法學質量評價結果顯示：具體隨機方法類型只被1個研究提及，其他被納入的研究對象分配隱藏、實施偏倚和側量偏倚風險的方法和結果未詳細報道；研究相關的結局指標均報道結果，不存在選擇性報告的高風險偏倚，見表2。

表1 納入研究對象的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Meta分析

共有13篇文獻[4-16]以藥物干預總有效率作為主要療效指標，共納入的848例患者包括439例藥物干預組(T)，409例對照組(C)，異質性不高(I2=8%，P=0.37)。Meta分析顯示，藥物干預妊娠期腎絞痛的總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(RR=1.2779，95%CI[1.1923；1.3697]，z=6.93，P<0.0001)，見圖2。

圖2 2組妊娠期腎絞痛患者藥物干預總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 VAS評分

報告試驗中[16，18]以藥物干預治療后患者的VAS評分作為療效指標，分藥物干預組70例，對照組67例，異質性檢驗分析顯示(I2=98%，P<0.01)，研究具有較高異質性；薈萃分析結果提示藥物干預后的VAS評分差異具有統計學意義(MD=-0.9335，95%CI[-1.1686；-0.6984]，P<0.0001)，見圖3。

圖3 2組納入研究患者藥物干預后VAS評分的Meta分析森林圖

2.3.3 疼痛再發率

共6篇文獻[4，6，7，8，14，18]報告中以疼痛再發率作為療效指標，納入249例患者，分為藥物干預組129例，對照組120例，異質性檢驗分析顯示(I2=51%，P=0.07)，存在較高異質性。由森林圖(圖4)可見95%CI與其他文獻重合較少，該結果提示此文獻可能是研究中異質性來源的因素。Meta分析顯示，藥物干預妊娠期腎絞痛的疼痛再發率低于對照組，2組差異具有統計學意義。(RR=0.4396，95%CI[0.2180；0.8863]，z=-2.30，P=0.0004)，見圖4。

圖4 2組患者藥物干預后疼痛再發率的Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應發生率

共10篇文獻[5-7，9-12，14-16]報告試驗中主要包括惡心、頭暈、乏力等不良反應事件。Meta研究應用固定效應模型，735例患者中，藥物干預組380例，對照組355例，藥物干預妊娠期腎絞痛的不良反應低于對照組，2組具有統計學差異(RR=0.1930，95%CI[0.1379；0.2701]，z=-9.59，P<0.0001)，見圖5。

圖5 2組患者藥物干預不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚

以總有效率的Risk Ratio(RR)值為指標。漏斗圖的橫坐標為RR值，其縱坐標為RR的對數。圖中可見RR值分布的對稱程度相對集中，結果顯示本研究納入的試驗對象發表偏倚較小，見圖6。

圖6 藥物干預妊娠期腎絞痛患者Meta分析的漏斗圖

3 討論

妊娠期母體由于孕激素明顯升高，在孕激素的作用下，輸尿管增粗、變長、屈曲、蠕動緩慢等因素，為妊娠期尿路結石的形成提供了條件。在運用相關藥物治療上，非甾體類藥物會引起持續性肺動脈高壓[17]，若妊娠期結石伴急性腎盂腎炎者，部分抗菌素也受到限制，上述因素使得臨床醫師有所顧慮，遂在處置過程中往往給予孕婦留置輸尿管內支架管(或稱D-J管)達到解除梗阻目的，卻忽視了D-J管留置的并發癥及手術風險。留置D-J管多在表面麻醉下進行，目的是使支架建立一個結石與輸尿管壁之間的空間，從而降低腎內壓，起到護腎及止痛的作用；但可因為結石梗阻明顯、輸尿管條件欠佳，留置D-J管直接從輸尿管內穿破而出，不僅達不到解除梗阻目的，更會帶來不必要的醫療糾紛。所以，總結妊娠期腎絞痛外科干預的指征是：(1)結石引起的反復腎絞痛；(2)雙側輸尿管梗阻或孤立腎并梗阻引起的進行性腎功能損害；(3)原因不明的頑固性腎絞痛及中重度積水、或反復尿路感染者。

分析結果證實：藥物是妊娠期腎絞痛治療的有效手段，藥物干預的止痛總有效率較高(RR=1.2779，95%CI[1.1923；1.3697]，z=6.93，P<0.0001)，且可以降低處理后的VAS評分(MD=-0.9335，95%CI[-1.1686；-0.6984]，P<0.0001)；同時降低處理后疼痛再發率(RR=0.4396，95%CI[0.2180；0.8863]，z=-2.30，P=0.0004)，不良反應率低(RR=0.1930，95%CI[0.1379；0.2701]，z=-9.59，P<0.0001)。臨床常用的藥物：硫酸鎂可松弛腎盂、輸尿管平滑肌、阻斷前列腺素的合成和釋放，降低腎盂內壓、緩解腎絞痛；鎂離子還可影響草酸鈣的溶解度，促進結石溶解；在神經系統，它可減少運動神經末梢乙酰膽堿的釋放，產生鎮靜、解痙、松弛肌肉的作用；另外，硫酸鎂還可松弛子宮平滑肌，具有保胎作用[19，20]。間苯三酚可有效解除泌尿道平滑肌痙攣，不會作用于子宮平滑肌，也不具有抗膽堿作用，因此對孕婦和胎兒幾乎無不良影響，效果良好[21]。

本研究存在以下方面的局限性：(1)納入研究的部分結局指標未能統一報道，如VAS評分等未能定量分析；(2)納入文獻具有偏倚風險，大部分文獻中隨機、盲法、分配隱藏報道不全，存在測量、實施、發表偏倚；(3)目前對于妊娠期腎絞痛的治療方法較多，對照組的治療方案未能完全統一，研究中的異質性來源可能與此有關，在一定程度上影響Meta分析結果的準確性和可靠性。雖然本次研究中存在上述問題，但基于現有臨床證據，可以發現間苯三酚、硫酸鎂、黃體酮等可用于妊娠期腎絞痛。藥物干預除了能增加總有效率及減少疼痛時間，還能降低不良反應的發生率、減低疼痛再發率。

綜上，藥物治療能夠一定程度改善患者癥狀，不良反應發生較少。但在治療前應當充分告知患者可能存在的不良反應與風險獲益比。在今后的研究中應盡可能采取更高質量的方法學研究，選取更全面的結局指標，以更加規范的方式報道研究結果，為其提供更高級別證據支撐。