活性多肽分子庫建設和候選藥物研發

中國科學院昆明動物研究所

中國科學院昆明動物研究所賴仞研究員團隊致力于生物生存策略及環境適應機制研究，創新性地建立了動物毒液功能成分定向識別技術（國家技術發明二等獎），探索有毒動物捕食和防御策略，揭示生物環境適應的物質基礎與分子機制，并基于天然活性物質進行新藥研發。發表研究論文220篇，識別自主知識產權活性多肽1 300多種，獲發明專利授權58件，奠定了在該領域的國際領先地位，建設了庫容為3 500個多肽分子的分子資源庫。1.1類新藥金環蛇BF-30抗菌肽于2018年獲批I-III期臨床試驗。抗腦卒中1.1類新藥于2022年申報臨床批件。在研抗血栓、抗耐藥菌感染、抗骨肉瘤、抗抑郁等I類新藥。

1 活性多肽分子庫

針對疼痛、感染、血栓、神經退行性等重大疾病，利用天然產物分離、生物信息學和藥理學評價技術發展和建立了活性多肽分子資源庫，含實體庫和數據庫，庫容3500個分子。利用資源庫發現了一批自主知識產權的先導藥物分子。

2 抗血栓多肽候選藥物和抗耐藥菌感染多肽候選藥物

利用資源庫設計了兩條多抗凝多肽TH16和FX18。它們對血漿復鈣時間有很強的抑制作用，通過動物模型證實具有很強的抗凝、抗腦卒中和抗動脈粥樣硬化活性。設計合成了一系列抗菌活性小肽。其中，ZY4結構簡單，合成方便，僅包含17個氨基酸殘基。可用于全身性耐藥菌感染治療藥物研發。

圖1 活性多肽分子資源庫構建技術路線

3 抗骨肉瘤候選藥物和抗抑郁癥候選多肽藥物

發現香豆素B抑制腫瘤生長。香豆素B對骨肉瘤細胞有特效抑制作用，是首個治療骨肉瘤的候選藥物。可用于抗骨肉瘤、膠質瘤藥物研發。抗抑郁多肽藥物NR6能顯著提高DA和NE的含量。在壓力誘導的抑郁小鼠模型中，NR6可顯著緩解小鼠的抑郁行為。抗抑郁多肽NR6僅由6個氨基酸組成，具有分子量小、易于合成的特點。

圖2 抗血栓候選藥物TH16、FX18和抗超細菌候選藥物ZY4

圖3 抗骨肉瘤候選藥物Anticarin-β和抗抑郁候選藥物NR6