維奈克拉聯合小劑量阿柔比星、阿糖胞苷方案治療老年急性髓系白血病的療效觀察*

王小蕊，李文倩，楊紅艷

（青海省人民醫院 血液科，青海 西寧 810000）

老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者（年齡≥65 歲）因不良基因組特征頻率高、合并基礎疾病、免疫功能低下等對誘導化療反應不佳[1]。常用的低強度誘導方案包括低甲基化劑阿扎胞苷、地西他濱、阿柔比星聯合阿糖胞苷（aclarubicin and cytosine arabinoside,AA）等，該類方案治療反應率低，為10%～50%，且不能治愈，中位總生存期不到1年[2-3]。臨床迫切需要開發能夠快速誘導高臨床反應率、對老年AML 患者具有更好耐受性和持久反應的靶向療法。

B 細胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2,Bcl-2）是線粒體凋亡途徑的關鍵調節劑，在AML 母細胞的存活、繁殖中起重要作用[4]。2017年美國食品藥品監督管理局批準Bcl-2 抑制劑維奈克拉上市；近期國外臨床試驗證明將維奈克拉療法用于新診斷的AML 中，可獲得明顯臨床益處；美國食品藥品監督管理局也批準維奈克拉與低甲基化劑或低劑量阿糖胞苷聯合用于新診斷的老年AML 患者[5-6]。

維奈克拉是口服Bcl-2 抑制劑，國外研究證實其在復發或難治性AML 患者中表現出單藥臨床活性和可耐受安全性[7]。2020年，維奈克拉在中國上市，國內較缺乏維奈克拉治療老年AML 患者的臨床研究數據，目前僅有王淡瑜等[8]報道應用維奈克拉聯合阿扎胞苷治療5 例老年AML 患者的回顧性研究，且國內尚未見維奈克拉聯合小劑量AA 方案治療老年AML 療效的報道。鑒于此，筆者對上述問題開展研究，以便為國內維奈克拉治療AML 提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年2月—2020年12月在青海省人民醫院治療的83 例老年AML 患者的臨床資料。其中，62 例采用小劑量AA 方案治療作為對照組；21 例采用維奈克拉聯合小劑量AA 方案治療作為研究組。兩組患者基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南（2017年版）》[9]診斷標準；②年齡＞65歲；③預計生存期＞6 個月；④Karnofsky 功能狀態評分＞80 分；⑤初次治療；⑥白細胞計數≤25×109/L；⑦臨床資料完整。

1.2.2 排除標準①伴有傳染性疾病、精神性疾病；②心肝腎等重要臟器功能障礙；③既往有藥物濫用史、吸毒史；④伴有嚴重心腦血管、內科疾病；⑤對治療藥物過敏；⑥依從性差；⑦參與其他臨床研究；⑧未完成治療療程；⑨隨訪資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對照組患者給予小劑量AA 方案治療：10 mg 阿柔比星（國藥準字H10910093，深圳萬樂藥業有限公司）與250 mL 生理鹽水混合均勻靜脈滴注，1 次/d，連續用藥5～7 d；25 mg 阿糖胞苷（意大利Actavis 公司，生產批號：0ND5241、0ND5221、0ND5131、0ND5041，規格：100 mg）皮下注射，1 次/12 h，連續用藥10～14 d。若患者誘導后達到完全緩解（complete response,CR）或部分緩解（partial remission,PR），則繼續采用原方案鞏固1～2 療程后觀察效果。

1.3.2 研究組在對照組基礎上口服維奈克拉（意大利Actavis 公司，生產批號：1142422、1148749、1142421，規格：100 mg），第1天100 mg，第2天200 mg，第3 天400 mg，第4 天及以后400 mg，1 次/d，1 個療程28 d，持續用藥至疾病進展或發生不可耐受毒性反應。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效持續治療28 d 后評價療效，依據國際工作組2003年提出的AML 療效標準[10]，兩組均于術前1 周評價新輔助治療及全程新輔助治療療效，包括CR、PR，客觀緩解率=（CR+PR）/總例數×100%。

1.4.2 酶聯免疫吸附試驗測定外周血p53 蛋白含量所有患者治療前后空腹抽取靜脈血液，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定p53 蛋白含量，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.4.3 血液學不良反應及血制品輸注情況統計兩組治療期間粒細胞缺乏時間、血小板計數＜20×109/L時間、細胞輸注量、血小板輸注量。

1.4.4 非血液學不良反應參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應及分級標準[11]，統計兩組治療期間感染、皮疹、胃腸道反應、肝腎功能損傷等情況。

1.4.5 近期生存情況所有患者治療后門診隨訪7 個月，1 次/月，統計隨訪期間癌因死亡情況，分析患者生存情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

研究組與對照組客觀緩解率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=7.680，P=0.006），研究組客觀緩解率高于對照組。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較 例（%）

2.2 兩組患者治療前后外周血p53 蛋白含量的變化

對照組、研究組治療前后p53 蛋白的差值分別為（52.81±7.97）ng/L 和（79.18±8.86）ng/L，經t檢驗，差異有統計學意義（t=12.739，P=0.000），研究組治療前后p53 的差值高于對照組。

2.3 兩組患者血液學不良反應及血制品輸注情況比較

研究組與對照組的粒細胞缺乏時間、血小板計數＜20×109/L 時間、細胞輸注量、血小板輸注量比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組粒細胞缺乏時間、血小板計數＜20×109/L 時間短于對照組，細胞輸注量、血小板輸注量少于對照組。見表3。

表3 兩組患者血液學不良反應及血制品輸注情況比較 （±s）

表3 兩組患者血液學不良反應及血制品輸注情況比較 （±s）

組別對照組研究組t 值P 值n 62 21粒細胞缺乏時間/d 14.84±2.17 13.31±2.05 2.913 0.005血小板計數＜20×109/L時間/d 11.03±2.05 9.92±1.38 2.796 0.006細胞輸注量/u 6.03±0.97 4.71±0.69 6.801 0.000血小板輸注量/u 46.73±6.48 38.98±5.11 5.601 0.000

2.4 兩組患者非血液學不良反應比較

兩組患者感染、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應發生率比較，經χ2檢驗，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療期間非血液學不良反應發生情況比較 例（%）

2.5 患者近期生存情況

截止隨訪結束，研究組1 例死亡，對照組7 例死亡；兩組患者總存活率比較，經Log-rank χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.762，P=0.383）。見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier總生存曲線

3 討論

AML 標準治愈性方案包括強化誘導化療、鞏固化療及同種異體干細胞移植，但由于高齡、合并疾病等原因，老年AML 患者通常不適合標準化療，多接受強度較低的低甲基化藥物（阿扎胞苷或地西他濱）、低劑量阿糖胞苷治療方案，預后不佳，且風險較高。有資料顯示，年齡≥65 歲的初治AML 患者進行低甲基化藥物治療的緩解率甚至＜30%，1年死亡風險較高[11]。老年AML 患者對一線治療藥物低劑量阿糖胞苷的緩解率同樣較差，為11%～19%，中位生存時間≤6 個月[12]。隨著醫學水平不斷發展，成人AML 治療已逐漸轉變為個性化治療，適合白血病特征的靶向治療已逐漸用于臨床。AML 細胞依賴于Bcl-2 存活，Bcl-2 抑制劑維奈克拉聯合低強度誘導方案用于AML（包括復發或難治性AML）可得到高緩解率，患者獲益明顯[13]。維奈克拉作為國內近期上市的新藥，目前比較缺乏其在國內應用效果的臨床數據，故筆者探討了維奈克拉聯合小劑量AA 方案治療老年AML 的安全性和有效性，以便為維奈克拉在國內的臨床應用提供依據。

維奈克拉是一種強效的選擇性小分子Bcl-2 抑制劑，可直接與Bcl-2 結合，單藥維奈克拉在AML中具有適度活性，可改變線粒體外膜通透性，活化半胱天冬酶，可能通過下調髓細胞白血病1 和誘導死亡蛋白NOXA 和PUMA 的表達，誘導依賴Bcl-2 生存的腫瘤細胞凋亡，促進化療耐藥性，并提高白血病祖細胞和原始細胞的存活率。ZHANG 等[14]將225 例年齡＞70 歲初治AML 患者納入研究，發現維奈克拉聯合去甲基化藥物組較去甲基化藥物單藥治療組客觀緩解率顯著升高（66.7% VS 25.5%），但兩組早期病死率接近（1.5% VS 3.4%）。DINARDO等[15]研究顯示，維奈克拉聯合阿扎胞苷（或地西他濱）治療老年AML 患者的緩解率可達67%左右。本研究中，研究組客觀緩解率（66.67%）高于對照組（32.26%），提示維奈克拉聯合小劑量AA 方案治療老年AML 療效顯著，與上述研究中維奈克拉治療老年AML 的客觀緩解率接近。研究組治療前后p53的差值高于對照組，也印證了研究組療效優于對照組。王淡瑜[8]等報道應用維奈克拉聯合阿扎胞苷治療5 例老年AML 均完全緩解，推測可能是研究對象過少有關。本研究中，研究組1 例死亡，對照組7 例死亡，兩組患者總存活率無差異，與ZHANG等[14]研究結果類似，推測可能是觀察時間短、樣本量小所致。由于維奈克拉上市時間相對較短，目前維奈克拉治療老年AML 的臨床研究多為小樣本量，后期可延長觀察時間、擴大樣本量進一步驗證。研究組粒細胞缺乏時間、血小板計數＜20×109/L 時間短于對照組，細胞輸注量、血小板輸注量低于對照組，說明維奈克拉聯合小劑量AA 方案治療老年AML 可獲得相對較短的化療后低細胞期，進而減少紅細胞、血小板的輸注，節約血液資源。

綜上所述，維奈克拉聯合小劑量AA 方案治療老年AML 療效顯著，患者耐受性良好，可作為老年AML 患者治療的新選擇之一。維奈克拉單藥治療老年AML 易發生獲得性耐藥，聯合治療方案將是今后的研究熱點。