加巴噴丁聯合A型肉毒素治療復發性三叉神經痛的療效分析*

柳雙桂，朱燦敏，楊婷

（華中科技大學協和江南醫院 神經內科，湖北 武漢 430200）

三叉神經痛（trigeminal neuralgia,TN）發病突然，患者難以忍受疼痛，持續時間短，發病時間無規律可循，可在30 min 或在幾分鐘內重復發病數次[1]。臨床針對TN 的治療方案較多，有藥物治療、神經阻滯、手術治療等，但是由于該病較復雜，復發率居高不下。有資料顯示TN 發病率在0.004%～0.028%，且治療后仍有20%～30% 患者復發[2]。目前臨床對復發性TN 治療方案尚無統一標準，TN 的一線治療多采取抗驚厥藥物，卡馬西平是臨床首選的一線藥物之一，具有抗驚厥、抗神經痛作用，但仍有部分復發性TN 患者治療療效不佳，且卡馬西平具有低鈉血癥、再生障礙性貧血和肝衰竭等副作用，限制其臨床應用[3]。

加巴噴丁是一種抗癲癇藥物，可通過抑制電壓門控鈣通道的亞基發揮作用。有研究發現該藥對神經病理疼痛療效較好，但單一應用加巴噴丁治療TN 療效有限[4-5]。A 型肉毒素是一種神經毒素，有研究證實該藥在疼痛疾病的治療中具有一定優勢[6-8]。基于此，筆者推測加巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 可能取得滿意效果，但目前尚缺乏相關報道。神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase,NSE）、S100β 是中樞神經損傷的特異性指標，NSE、S100β 對機體神經細胞的生長、增殖、分化及神經元的修復具有重要作用，加巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 是否影響患者NSE、S100β 表達尚不明確。鑒于此，本研究通過前瞻性研究探討上述問題，以期為臨床治療復發性TN 提供理論參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年8月華中科技大學協和江南醫院收治的復發性TN 患者110 例作為研究對象。將患者分為試驗組、對照組，各55 例。納入標準：①參照《三叉神經痛診療中國專家共識》[9]診斷為TN 者；②采用射頻、神經阻滯等治療后TN 復發者；③年齡18～60 歲者；④心、肝、腎等重要臟器功能健全者；⑤首次采用本研究藥物治療者。排除標準：①伴有精神疾病、神經系統疾病者；②伴有血液系統疾病者；③伴有局部感染或全身感染者；④伴有免疫缺陷者；⑤伴有遺傳代謝性疾病者如甲狀腺功能異常、糖尿病者；⑥既往有藥物濫用史者；⑦對治療藥物過敏者；⑧依從性差者；⑨治療期間轉至上級醫院者；⑩妊娠期、哺乳期女性。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n=55）

1.2 方法

對照組患者服用加巴噴丁片（國藥準字H20080223，海南賽立克藥業有限公司，規格：300 mg/片），第1 天睡前口服300 mg 1 次；第2 天服藥300 mg/次，共2 次；自第3 天起服藥300 mg/次，共3 次。治療期間可根據疼痛緩解程度及出現的不良反應情況酌情調整藥量，最高可將劑量調整為1 800 mg/d，口服分3 次/d，持續治療8 周。試驗組在對照組基礎上注射1 次A 型肉毒素（國藥準字S20171005，愛爾蘭Allergan Pharmaceuticals 公司，規格：每瓶含A 型肉毒素100 u），第1 天用0.9%氯化鈉注射液（國藥準字H34023607，安徽雙鶴藥業有限責任公司，規格：每瓶100 mL：0.9 g）將A 型肉毒素稀釋為25 u/mL，之后用1 mL 注射器在患者三叉神經疼痛位置及扳機點實施多點注射，每個點注射3.0～5.0 u，總量為50～200 u。兩組均治療8 周后觀察療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛情況患者在治療前、治療后2 周、治療后8 周靜息時通過疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS）[10]評價疼痛情況，滿分10 分，分數越高表明患者疼痛越劇烈。

1.3.2 臨床療效將治療后VAS 評分較治療前減少≥75%，對工作和生活無影響計為顯效；將治療后VAS 評分較治療前減少50%～＜75%，對工作和生活有部分影響計為有效；將治療后VAS 評分較治療前減少＜50%，甚至病情加重計為無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.3 血清S100β、NSE 水平所有患者空腹抽取靜脈血液5 mL，離心收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清S100β、NSE 水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒購自美國USCNLife 科技公司。

1.3.4 安全性記錄患者治療期間藥物不良反應，包括頭暈、血尿、嗜睡、肝功能異常、消化道反應以及腎功能異常。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后疼痛評分比較

兩組治療前、治療后2 周、治療后8 周靜息時VAS 評分比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點VAS 評分有差異（F=9.046，P=0.000）；②兩組VAS 評分有差異（F=7.097，P=0.000），試驗組治療后VAS 評分較對照組低，相對鎮痛效果較好；③兩組VAS 評分變化趨勢有差異（F=10.002，P=0.000）。見表2。

表2 兩組治療前后疼痛評分比較 （n=55，分，±s）

表2 兩組治療前后疼痛評分比較 （n=55，分，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后2 周比較，P＜0.05；③與對照組比較，P＜0.05。

組別對照組試驗組治療前6.20±0.93 6.47±1.03治療后2周4.98±0.51①4.21±0.42①③治療后8周3.09±0.47①②2.48±0.39①②③

2.2 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=4.407，P=0.036），試驗組高于對照組。見表3。

表3 兩組療效比較 [n=55，例（%）]

2.3 兩組治療前后的血清神經因子的變化

兩組治療前與治療后8 周的S100β、NSE 差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后血清S100β、NSE差值比較（n=55，pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后血清S100β、NSE差值比較（n=55，pg/mL，±s）

組別對照組試驗組t 值P 值S100β 88.13±9.54 113.58±15.62 10.312 0.000 NSE 109.45±11.36 129.46±14.99 7.890 0.000

2.4 兩組藥物不良反應比較

兩組藥物總不良反應率比較，差異無統計學意義（χ2=1.919，P=0.166）。見表5。

表5 兩組藥物不良反應比較 [n=55，例（%）]

3 討論

TN 是以單側發作為主的疼痛綜合征，發作時疼痛難忍，嚴重影響患者身心健康[11]。由于TN 病因與發病機制尚不明確，治療后復發率居高不下。加巴噴丁作為新型抗癲癰藥物，在治療慢性疼痛綜合方面應用廣泛，可有效抑制機體外周損傷神經的異常放電活動，但是加巴噴丁治療復發性TN的療效仍需進一步提升[12-13]。近期國內外研究證實該藥在疼痛疾病的治療中具有一定優勢[6-8]，筆者推測加巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 可能取得滿意效果，但尚缺乏相關研究驗證。

本研究結果提示，加巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 可明顯降低疼痛，增強療效。試驗組治療前后的S100β、NSE 差值高于對照組，提示加巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 可有效改善血清神經因子水平。試驗組、對照組分別有15 例、9 例患者出現藥物不良反應，兩組藥物總不良反應發生率無顯著性差異，且不良反應輕微，均無停藥情況發生，患者耐受性良好，表明加巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 安全性良好。A 型肉毒素是肉毒桿菌產生的一種有毒性蛋白質，A 型肉毒素可作用于機體神經肌肉接頭突觸前膜，進而抑制其分泌乙酰膽堿，中斷神經沖動傳遞，發揮去神經支配效果，使人體肌肉松弛[14-15]。機體注射A 型肉毒素后可有效抑制神經激肽、氨基酸類等神經遞質的釋放，減輕神經源性炎癥反應，減少神經沖動傳入神經，進而緩解疼痛。A 型肉毒素可直接作用于機體傷害感受器，在神經傳入通路中發揮抗感受傷害作用，且其代謝產物可通過交感神經、神經元間接作用于脊髓，起到鎮痛作用[16]。NSE、S100β 是中樞神經損傷的特異性指標，S100β對機體神經細胞的生長、增殖、分化具有重要作用，可有效促進神經元的修復[17-18]。當TN 發作時機體神經源發生炎癥反應，神經細胞受損，NSE、S100β 過量分泌并通過血腦屏障進入血液，A 型肉毒素通過抑制神經激肽、氨基酸類等神經遞質的釋放，減輕神經源性炎癥反應，抑制NSE、S100β分泌，保護中樞神經系統損傷。

綜上所述，巴噴丁聯合A 型肉毒素治療復發性TN 可明顯降低疼痛感，增強療效，改善血清S100β、NSE 水平，且安全性良好。A 型肉毒素價格昂貴，患者成本投入與獲益是否相當值得進一步研究。受多方面限制，本研究不足之處是納入對象有限，為單中心研究，臨床數據有限，后期仍需開展多心中、大樣本量研究進一步佐證。