針灸聯合尿素乳膏治療卡培他濱化療后手足綜合征患者的臨床療效分析

朱孝娟，王文琪，章 潛

（浙江中醫藥大學附屬第三醫院中醫經典科，浙江杭州 310009）

惡性腫瘤目前已成為嚴重影響人類生存的疾病，且發病率呈上升趨勢，化療仍是主要的治療方式[1]。手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）也被稱為掌趾感覺喪失性紅斑綜合征，臨床多表現為手足部感覺異常，皮膚腫脹、脫屑、紅斑，嚴重者出現水皰、局部潰瘍，影響患者正常生活。目前臨床上并無統一的防治措施標準，多以保持受累皮膚濕潤、減少手足部機械壓傷為主要治療原則[2]。HFS是卡培他濱最常見的劑量累積性毒副反應，國外有研究發現，HFS的發生率為46%～68%[3]，且重度手足綜合征的發生率較高，嚴重影響了化療的療效及患者的生活質量。因此，尋找療效可靠、不良反應小且價格低廉、容易被患者接受的治療HFS的方法具有重要意義。針灸是我國傳統中醫不可或缺的一部分，具有扶助正氣、疏通經絡、調和陰陽、瀉實的功效。通過對穴位刺激調節機體功能、祛邪扶正，針灸療法用于腫瘤治療已獲得國內外的高度關注[4]，目前臨床上已開展大量關于針灸防治抗腫瘤治療后出現相關不良反應的研究。本研究觀察針灸聯合尿素乳膏治療卡培他濱化療后HFS的療效，以期為針灸改善HFS癥狀提供臨床依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月至2020年3月浙江中醫藥大學附屬第三醫院收治的60例接受卡培他濱化療后HFS的直腸癌患者為研究對象。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組患者中男性13例，女性17例；年齡45～80歲，平均年齡（62.29±7.50）歲；病程 9～20個月，平均病程（13.85±4.17）個月。對照組患者中男性16例，女性14例；年齡44～79歲，平均年齡（61.25±8.48）歲；病程 10～19個月，平均病程（13.25±3.86）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經浙江中醫藥大學附屬第三醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《中醫肛腸科常見病診療指南》[5]中直腸癌的診斷標準，且經病理學或細胞學檢查確診；②年齡18～80歲；③預計生存期＞3個月；④Karnofsky功能狀態評分（KPS）[6]＞60分；⑤無嚴重臟器功能障礙。排除標準：①正在接受可能引起神經毒性的其他非化療藥物治療的患者；②伴有未控制的感染和代謝病患者；③原有神經系統疾病的患者；④孕婦或哺乳期患者；⑤有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者；⑥有糖尿病并發神經系統疾病者；精神疾病患者。脫落標準：①由于各種原因本觀察療程未結束即退出觀察的病例；②因臨床資料不完整，影響有效性和安全性判斷者；③觀察過程中，受試者依從性差，未按要求用藥、扎針者；④觀察過程中自行退出者；⑤觀察過程中發生嚴重不良事件、腫瘤進展或出現并發癥，經評估后無法繼續觀察，并將計入不良反應；⑥非規定范圍內用藥，使用對觀察結果影響較大的藥物，影響本觀察有效性和安全性判定者。

1.2 治療方法對照組患者采用尿素乳膏（浙江康恩貝制藥有限公司生產，國藥準字H33022010，規格：30 g/支）涂抹于手足患處，5 g/次，1次/d，觀察周期為兩周。觀察組患者在對照組的基礎上加用針灸百會、合谷、外關、足三里及阿是穴等穴位，特別虛弱的患者另選取太溪、三陰交及陽陵泉。患者取仰臥位，用75%乙醇常規消毒穴位處。采用無菌針灸針（蘇州醫療用品廠有限公司，蘇械注準20162270970，規格：0.25 mm×40 mm）進行治療。百會穴采取斜刺入針，淺刺，使局部酸脹；外關和合谷穴采取針尖傾斜于手掌，刺入0.2至0.3寸，使疼痛和膨脹的針刺感覺傳遞到手掌；足三里采取垂直入針，刺入1至1.5寸，行補法，隨經絡運行方向順時針行針，以確保得氣和針刺感應沿著脛骨的內側向大腿傳遞，其次，用按壓手法按壓穴位的上部，逆時針提插以確保針刺感向下分散到腳趾；阿是穴指的是手和腳上最敏感點，將針垂直刺入0.1～0.2 cm，得氣后，將針提起并快速推動并以小幅度振動2 min，力度稍強，以確保針刺部位出現疼痛、麻木、沉重或膨脹等感覺。治療過程中每個穴位均留針 30 min，行針1次，1 次/d，連續治療兩周。

1.3 觀察指標①比較兩組患者治療前后HFS分級情況。HFS分級標準參照美國國家癌癥研究所（NCI）制定的抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應分度標準[7]。0級：無相關反應；1級：輕微皮膚改變或皮炎（如紅斑、脫屑）伴感覺異常（如麻木感、針刺感、燒灼感），但不影響日常活動；2級：皮膚改變伴有疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整；3級：潰瘍性皮炎或皮膚改變，伴有劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，明顯組織破壞（如脫屑、水泡、出血、水腫）。②比較兩組患者治療前后KPS評分情況。參照KPS評分標準，見表1。改善：治療后KPS評分增加≥10分；穩定：治療后KPS評分增加或減少＜10分；惡化：治療KPS評分減少≥10分。③比較兩組患者臨床療效。HFS療效判定標準如下，治愈（CR）：治療后與治療前相比，等級降至0級；有效（PR）：治療后與治療前相比，等級下降≥1級；無效：癥狀、體征均無明顯改善或癥狀較治療前有改善但體征無改善[8]。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

表1 KPS評分標準

1.4 統計學分析采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者HFS分級情況比較治療前兩組患者HFS分級情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療兩周后，觀察組患者HFS分級情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者HFS分級情況比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后KPS評分比較治療前兩組患者KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者KPS評分高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。KPS：Karnofsky功能狀態評分。

組別 例數 治療前 治療后觀察組 30 87.02±5.48 90.00±3.61*對照組 30 86.90±5.37 88.45±4.51*t值 0.360 11.830 P值 0.716 0.018

2.3 兩組患者臨床療效比較觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

3 討論

HFS是卡培他濱最常見的毒副反應，也是中止化療的主要原因之一[9]。HFS初起表現為手掌和腳掌感覺遲鈍、麻木，隨后可引起刺痛和灼痛，同時局部可出現紅斑和水腫，病變大多位于手指和足趾遠端脂肪墊外側，或伴隨指甲改變。局部紅斑可迅速轉變為水皰，進而脫屑、潰瘍、糜爛。反復發作的HFS可出現類似角化病樣皮膚改變，如掌趾角質層肥厚等[10]。本研究結果表明，經兩周治療后，針灸聯合尿素乳膏治療可改善患者HFS分級，提高生活質量。

大多數HFS的發生均與氟尿嘧啶類化療有關[11]。由于卡培他濱的胃腸道反應和骨髓抑制發生較少，臨床應用相對安全，患者獲益較大，應用范圍最廣。但并不是絕對無任何不良反應。卡培他濱導致HFS的發生機制尚無定論，目前有以下幾種假說：手足血管炎性反應、小汗腺代謝異常、機械壓力對局部小血管損傷等[12]。對于HFS的治療，目前亦無療效確切的對癥措施，多為臨床對癥處理：對于1級HFS的患者，平時應注意避免鞋子過緊、溫度過高、機械壓力壓迫，同時可予適當冷敷或冷浴；2級HFS的患者，需延時給予化療藥物，直至恢復至0～1級，可考慮化療藥物予以減量或口服塞來昔布、地塞米松等；對于3級HFS的患者，化療藥亦應延時給藥，直至恢復至0～1級，以后減量1/4，同時應用2級HFS所采用的防治措施[13-14]。

HFS雖較少危及生命，但其癥狀會顯著損害個人的生活質量甚至中斷治療過程，因此，亟需找到一種有效的治療方法來預防和逆轉卡培他濱相關的HFS。中醫在治療手足綜合征方面經驗豐富，無論是內治還是外治均取得良好的效果，并且因具有使用安全、價格低廉、不良反應少等優勢而被更多患者接受，尤其是中醫外治法，可直達病所。其中，針灸療法因其安全無毒、方便經濟、療效確切等鮮明特色越來越受到關注。中醫認為，HFS屬“痹證”范疇，其主要的病機特點可歸納為內虛外實、本虛標實，取穴以行氣通絡、補益脾腎為主。本研究選用穴位處方，基于以下考慮：百會穴位于巔頂，是督脈要穴，被稱為“三陽五會”，百會穴位于頭頂，其下即為腦，頭為諸陽之會，百脈之宗，是全身經脈之氣匯聚之處，能協調全身之陰陽平衡[15]。脾胃是后天之本，氣血生化之源，足三里為足陽明胃經之下合穴，胃經為多氣多血之經，故針灸此穴可調理脾胃、補臟腑之虛，且能調氣活血、通經活絡。三陰交是足厥陰肝經、足太陰脾、足少陰腎三條陰經交匯的穴位，脾腎為先后天之本，可相互促進，故三陰交能調補脾腎、安神定志，疏經通絡。合谷為手陽明大腸原穴，四總穴之一，針刺合谷，可疏導氣機，氣行則經絡通暢，取合谷可行氣通絡之功。外關穴屬少陽經穴，手足少陽經脈經氣相通，足少陽經循行經過脅肋部，止于足趾，故外關可用來治手足疼痛，《八脈圖并治癥穴》中記載“足痛不能步行”可選用外關[16-17]。選穴共行補脾益腎，行氣通絡之功。

本研究結果證實，治療后兩組患者 KPS 評分高于治療前，且觀察組高于對照組，觀察組患者總有效率高于對照組，提示針灸聯合尿素乳膏治療卡培他濱化療后HFS的直腸癌患者效果較好，可改善患者癥狀，提高患者生活質量。但由于經費、時間、臨床可行性等方面的限制，本研究尚存在以下不足之處：臨床樣本量較小，資料有限，影響了觀察結果的準確性；研究觀察周期較短，未進行隨訪，遠期效果未能評價；入組患者化療方案未能做到完全統一，也會一定程度上影響療效的判定。因此，在今后的相關研究中應擴大樣本量，延長觀察周期，設計更嚴格可行的對照觀察，從而為臨床提供更高級別的循證依據。