恩替卡韋與替諾福韋酯對乙肝肝硬化初診患者肝功能的影響

梁艷華

518000 深圳市第三人民醫院感染二區，廣東深圳

慢性乙型肝炎(CHB)是我國最為常見的病毒性肝炎，由乙型肝炎病毒(HBV)感染導致，易引起肝硬化。目前尚無完全根治CHB 肝硬化的特異性藥物，抗病毒治療是最有效的治療方式，可有效抑制病毒增殖、改善肝功能，延緩病情惡化。核苷類似物(NUCs)包括阿德福韋酯(TDF)、恩替卡韋(ETV)等，能在CHB肝硬化患者體內磷酸化為有活性的NUCs，與核苷酸競爭性抑制乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)鏈的合成、延長，并抑制HBV-DNA 多聚酶、反轉錄酶的活性，從而抑制病毒復制。相關研究表明，兩者短期抗病毒效率均較高，但長期治療效果仍需進一步臨床研究[1]。本研究旨在分析ETV 與TDF 對CHB 肝硬化初診患者肝功能的效果，報告如下。

資料與方法

選取2018年1月-2020年1月深圳市第三人民醫院收治的CHB 肝硬化初診患者50 例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各25 例。對照組男13例，女12例；年齡30～80歲，平均(55.68±5.97)歲；病程1～10年，平均(4.68±1.07)年。觀察組12 例，女13 例；年齡31～82 歲，平均(56.68±6.18)歲；病程2～10年，平均(4.77±1.17)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經患者、家屬簽署知情同意書及醫學倫理委員會批準。

納入標準：①診斷為CHB 合并肝硬化[2]；②無相關研究用藥過敏史；③無肝臟腫瘤。

排除標準：①其他類型肝炎；②嚴重重要器官功能不全；③意識障礙、精神性疾病。

方法：兩組患者均給予常規護肝及對癥支持治療，且治療期間均規律作息，禁煙酒，忌辛辣。對照組口服ETV(生產廠家：齊魯制藥；批準文號：國藥準字H20203225；規格：0.5 mg/片)，0.5 mg/次，1 次/d；觀察組口服TDF(生產廠家：齊魯制藥；批準文號：國藥準字H20173185；規格：0.3 g/片)，0.3 g/次，1 次/d。1 個療程服用6 個月，兩組均治療2個療程。

觀察指標：①HBV-DNA 水平：采用美國賽默飛7500 型實時熒光定量PCR 儀檢測兩組HBV-DNA 水平。②肝功能相關指標：采用日本東芝TBA-2000FR全自動生化分析儀檢測谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)水平。③肝纖維化指標：采用放射免疫法(試劑盒來自上海心語生物科技有限公司)檢測Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)。

統計學分析：數據均用SPSS 22.0 統計學軟件予以處理；計數資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者HBV-DNA、肝功能相關指標比較：治療后，觀察組的HBV-DNA、AST、ALT 水平均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者的HBV-DNA、肝功能相關指標比較(±s)

表1 兩組患者的HBV-DNA、肝功能相關指標比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 n HBV-DNA(IgU/mL) AST(U/L) ALT(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 5.93±1.36 4.18±1.54* 72.89±10.25 52.10±6.71* 60.89±10.25 44.10±7.71*觀察組 25 6.09±1.58 2.97±0.69* 72.11±10.34 44.25±6.18* 61.11±10.34 34.25±5.88*t-0.384 3.585 0.268 4.303 -0.076 5.079 P 0.703 0.001 0.790 ＜0.001 0.940 ＜0.001

兩組患者肝纖維化指標比較：治療后，觀察組的Ⅳ-C、HA、LN水平均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標比較(±s)

表2 兩組患者肝纖維化指標比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 n Ⅳ-C(ng/mL) HA(ng/mL) LN(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 113.33±10.36 94.57±8.69* 143.89±2.25 118.10±6.71* 123.89±12.25 108.10±6.71*觀察組 25 112.29±11.58 74.68±7.54* 144.11±2.34 94.25±6.88* 124.11±12.34 84.25±6.88*t 0.335 8.644 -0.339 12.409 -0.063 12.409 P 0.739 ＜0.001 0.736 ＜0.001 0.950 ＜0.001

討 論

CHB 肝硬化分為代償性和失代償性，早期正常肝臟組織能滿足代謝需要，臨床癥狀并不明顯。大部分患者易忽視早期表現，導致肝硬化病情加重，初次就診時已為肝硬化晚期。CHB 主要發病機制為肝臟組織進行性纖維化[3]。竇狀隙的貯脂細胞(Ito)轉化成成纖維細胞樣細胞，產生大量膠原蛋白，沉積于肝小葉竇間隙，形成纖維間隔改建肝小葉結構導致肝臟纖維化，隨著病情進展，肝小葉內纖維間隔相互連接形成肝硬化[4-5]。目前臨床用于HBV 感染并伴有肝硬化者的NUCs 主要有ETV、TDF 等，能抑制HBV 復制，降低血清HBV-DNA 水平[6]。據相關研究表明，從CHB 發展為肝硬化與感染HBV 量無關，與人體免疫狀態、病毒毒力有較為顯著的關系，與Th1、Th2 和Th17 類細胞因子可能有關系[7]。ETV、TDF 均可在短期內有效抑制HBV 復制，但兩藥的對比研究在CHB肝硬化中的研究較少。

HBV-DNA 陽性表明有HBV復制，水平增高說明病毒復制活躍；AST 增加提示肝實質損害，預后不良；ALT 在病毒性肝炎的急性期時，大量釋放入血，是急性肝細胞損害的敏感標志；Ⅳ-C 濃度與肝纖維化程度相關，可用于觀察肝硬化程度；HA 由肝內皮細胞攝取，降解，反映肝臟內皮細胞功能和活動性纖維化的良好指標；LN為基底膜中非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度呈正相關，肝硬化時明顯增高[8-9]。本研究表明，治療后，觀察組的HBV-DNA、AST、ALT、Ⅳ-C、HA、LN 均低于對照組，說明TDF 對于HBV 肝硬化患者可有效抑制HBV 復制，改善肝功能，抑制肝纖維化。ETV的作用機制是通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽后與HBV 多聚酶的天然底物C10H16N5O13P3 競爭，抑制HBV 多聚酶活性和前基因組mrna逆轉錄負鏈的形成，抑制HBV-DNA正鏈合成，發揮抗病毒作用。該藥需空腹服用，與食物同服會影響藥物吸收。TDF 的作用機制是可抑制HIV-1、HIV-2的反轉錄酶及HBV聚合酶，從而抑制病毒復制；要在口服后水解為替諾福韋，被細胞激酶磷酸化成具有藥理活性的代謝產物，再干擾HBV 病毒DNA 的合成。由于該藥不經CYP酶系代謝，因此，由該酶引起的與其他藥物間相互作用的可能性很小，且對于肝功能異常的患者，藥物動力學改變不大，無需進行計量的調整，另外，該藥與食物同服可增加生物利用度，療效更好，且安全性高。與ETV比較，患者對TDF的耐藥性相對更低，因此，該抗病毒活性更高。長期服用TDF，人體免疫狀態好轉，Ito細胞受到的炎性刺激減少，生成成纖維細胞樣細胞減少，導致沉積于竇間隙膠原蛋白減少，可以部分逆轉HBV肝硬化初治患者的肝纖維化程度，包括治療前就伴有肝硬化的患者，從而降低機體內Ⅳ-C、HA、LN水平，患者肝細胞損傷減少，肝臟功能部分好轉[10-11]。

綜上所述，TDF 對于HBV 肝硬化患者可有效抑制HBV 復制，且具有抑制肝纖維化及調節免疫的作用，能改善肝功能。