亮丙瑞林聯合生長激素治療中樞性性早熟女童的療效及對骨代謝的影響

張毅 顏玉 麻靜

性早熟是指女童在8 歲之前或男童在9 歲之前發生的性早熟。在大多數情況下,性早熟是下丘腦-垂體-性腺軸過早激活的結果,因此也稱為中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)。中樞性性早熟通常是特發性的,除非存在明確的原因(如腫瘤、腦積水、腦損傷或顱腦創傷等)［1］。中樞性性早熟除了其他第二性征,例如陰毛的早期生長等特征外,通常伴隨存在早期骨成熟、線性生長加速和盆腔超聲改變(卵巢、子宮和腎上腺體積的異常變化)。性早熟可能導致骨骼的過早閉合,最終導致身高下降以及其他影響,如心理壓力等［2］,青春期早期女性比同齡人存在更多的行為問題。因此,有必要早期對性早熟女性進行治療和評估。近年來,臨床廣泛使用促性腺素釋放激素類似物(GnRHa)治療中樞性性早熟,能減緩生長發育速度［3］。目前生長激素已逐漸應用于中樞性性早熟的治療中,然而其對患兒骨代謝的影響尚不明確。本研究擬觀察亮丙瑞林聯合生長激素治療中樞性性早熟女童的療效及對骨代謝的影響,為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月～2020 年1 月本院兒童保健科收治的中樞性性早熟女童患兒60 例為研究對象,全部患兒均符合中樞性性早熟的診斷標準［4］,均滿足以下納入標準：①8 歲之前出現中樞性性成熟；②骨齡/實際年齡(BA/CA)＞2歲,PAH受損嚴重；③促黃體激素釋放激素(LHRH)刺激試驗中促黃體生成素(LH)峰值≥5 U/L 且LH 峰值/促卵泡激素(FSH)峰值≥0.6。排除標準：①排除合并自身免疫系統疾病的患兒；②排除合并心、肝、腎功能不全的患兒；③排除依從性差,不能按時遵醫囑接受藥物干預的患兒。將患兒隨機分為觀察組和對照組,各30 例。本研究得到本院倫理委員會的批準。所有患兒及家屬均知情同意。

1.2 方法 觀察組患兒給予亮丙瑞林聯合人生長激素治療,重組人生長激素0.10～0.15 IU/(kg·d),睡前30 min 皮下注射1 次；注射用醋酸亮丙瑞林皮下注射,劑量100 μg/kg,間隔4 周使用1 次,連續給藥 3 個月,于3 個月后進行 LHRH 激發試驗,在下丘腦-垂體-性腺軸功能確定受到完全抑制后將劑量調整為60～80 μg/(kg·次)。對照組給予亮丙瑞林治療,注射用醋酸亮丙瑞林用法用量與觀察組相同。兩組均治療12 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組治療前后生長指標、生長因子、骨代謝指標。在LHRH 刺激測試中收集了患兒CA、BA、體重、身高、體質量指數(BMI)和實驗室參數。測定患兒HtSDS、PAH。采用電化學發光免疫分析法檢測生長因子,如血清類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor,IGF-1)水平。采用電化學發光免疫分析法檢測血清骨代謝標志物,包括Ⅰ型原膠原氨基N 端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,PⅠNP)、骨鈣素 N 端中分子片段(medium molecular fragment of osteocalcin N terminal,N-MID)、Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(β-cross-linked C-telopeptide of typeⅠcollagen,β-CTX)水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后生長指標比較 治療前后,兩組身高、BA 組內及組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療前,兩組HtSDS 及PAH 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組HtSDS、PAH 均顯著高于治療前,且觀察組HtSDS 和PAH 均高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后生長指標比較()

表1 兩組治療前后生長指標比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后IGF-1 水平比較 治療前,兩組IGF-1 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組IGF-1 水平均顯著低于治療前,但觀察組IGF-1水平高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后IGF-1 水平比較(,ng/ml)

表2 兩組治療前后IGF-1 水平比較(,ng/ml)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后骨代謝指標比較 治療前,兩組PⅠNP、N-MID、β-CTX 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組β-CTX 水平與本組治療前及組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組PⅠNP、N-MID 水平均低于治療前,且觀察組PⅠNP、N-MID 水平均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后骨代謝指標比較()

表3 兩組患兒治療前后骨代謝指標比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

性早熟通常被定義為女童8 歲、男童9 歲以前出現繼發性性特征。中樞性性早熟又稱促性腺激素依賴性早熟,是由下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖發生器的過早激活引起的［5］。其機制可能由顱內器質性病變導致,如錯構瘤、腦積水和感染,或發生在無明顯的病變中。中樞性性早熟的患兒通常伴隨骨齡的加速成熟,導致骨骼的早期融合生長和較低的PAH。Lemaire 等［6］相關證據表明,抑制中樞性性早熟患兒青春期的異常進展,可延長兒童的生長周期,提高其成人身高。已有研究顯示,合成的GnRHa 可用于中樞性性早熟的抑制治療,使用GnRH 下調垂體GnRH 受體,使垂體反應脫敏,有效抑制過早激活的下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制下游促性腺激素和性激素的分泌［7］。生長激素是垂體分泌的一種蛋白激素,通過與生長激素受體結合而發揮作用,促進兒童和青少年的縱向生長,并參與成年后機體的新陳代謝功能。重組生長激素與人體自身分泌的生長激素結構相同,能促進骨骼生長［8］。近年來已逐漸有GnRHa 聯合重組生長激素用于改善中樞性性早熟患兒的成年最終身高,但其對骨代謝的影響研究有限［9,10］。因此本研究將生長激素聯合GnRHa 亮丙瑞林用于治療女童中樞性性早熟患兒,進一步觀察其對患兒骨代謝的影響。

本研究結果表明,治療12 個月后,兩組生長指標比較結果顯示,觀察組HtSDS 和PAH 高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。推測與GnRHa 有效抑制了下丘腦-垂體-卵巢軸有關。相關研究表明,通過抑制雌激素效應可以抑制骨齡成熟的不適當進展,持續GnRHa 治療下的患兒可以改善其成人身高［11］。生長激素聯合亮丙瑞林治療能進一步改善患兒PAH,且未影響亮丙瑞林對骨齡的抑制作用。目前骨代謝標志物PⅠNP、N-MID、β-CTX 已廣泛應用于評估機體成骨細胞轉換情況,能夠迅速便捷的反映機體骨代謝狀態,因此骨代謝標志物逐漸應用于中樞性性早熟患兒的臨床研究［12］。本研究比較了兩組患兒骨代謝指標的變化,結果顯示,治療后,觀察組PⅠNP、N-MID 水平均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)；但兩組β-CTX 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。由此提示生長激素聯合亮丙瑞林能明顯抑制中樞性性早熟患兒成骨的亢進,不影響破骨活性。

綜上所述,生長激素聯合亮丙瑞林治療中樞性性早熟女童能顯著改善患兒的線性生長速度及PAH,調節骨代謝。