大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度的關(guān)系

柳青

肺炎克雷伯菌和大腸桿菌都是腸桿菌科細(xì)菌,均為常見病原體。它們經(jīng)常導(dǎo)致院內(nèi)出現(xiàn)血液傳播感染、手術(shù)創(chuàng)口感染、消化道傳播感染和重癥肺炎,對人類的身體健康產(chǎn)生巨大威脅［1］。國內(nèi)外經(jīng)常會(huì)報(bào)道許多由上述發(fā)病機(jī)制引起的醫(yī)院感染暴發(fā)疫情［2］,并且不斷產(chǎn)生對頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類耐藥的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。細(xì)菌逐漸產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象,一般會(huì)受到各種原因的綜合作用,主要關(guān)于其應(yīng)用抗菌藥物的類型、劑量、用藥時(shí)間,同時(shí)還與難治性的醫(yī)院感染相關(guān)。通過統(tǒng)計(jì)分析了2019～2020 年的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的耐藥性和抗菌藥物使用強(qiáng)度,提供一個(gè)規(guī)范應(yīng)用抗菌藥物的證據(jù),并可以加強(qiáng)控制醫(yī)院內(nèi)部的耐藥細(xì)菌的繁殖和感染。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年12 月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院中住院患者分離的大腸埃希菌34 株和肺炎克雷伯菌30 株的觀察樣本。

1.2 試驗(yàn)操作過程 細(xì)菌提取培養(yǎng)過程,根據(jù)《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3 版)［3］的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作,所有的菌株都通過美國BD 公司生產(chǎn)的Phoenix-100 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析儀進(jìn)行測量；通過最低抑菌濃度(MIC)法進(jìn)行藥敏檢測,2019 年的檢測結(jié)果評估根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)2019 年版的標(biāo)準(zhǔn)對比,此后的結(jié)果則按其2020 年版的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.3 抗菌藥物使用計(jì)算指標(biāo) 限定日劑量(defined daily dose,DDD)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)解剖-治療-化學(xué)的藥物分類系統(tǒng)(anatomical therapeutic chemical,ATC)中的抗菌藥物ATC/DDD 分類(2014 年版)計(jì)算；AUD 以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD數(shù)(即DDDs/100 人天)表示。

1.4 觀察指標(biāo) 比較大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率以及抗生素總體AUD 值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率比較 大腸埃希菌對頭孢他啶、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星的耐藥率分別為29.4%、5.9%、52.9%、23.5%,均低于肺炎克雷伯菌的56.7%、30.0%、76.7%、53.3%,對左氧氟沙星的耐藥率88.2%高于肺炎克雷伯菌的66.7%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率比較［株(%)］

2.2 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌的抗生素總體AUD值比較 2020 年的大環(huán)內(nèi)酯類、第三代頭孢菌素、碳青霉烯類總體AUD 值分別為2.4、16.0、0.5,均低于2019 年的3.4、21.0、0.9,2020 年的喹諾酮類總體AUD 值9.3 高于2019 年的7.8。見表2。

表2 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌的抗生素總體AUD 值比較

3 討論

細(xì)菌耐藥性是一個(gè)全球化的威脅。目前,抗菌感染的MIC 治療方法是利用抗菌藥物抑制或殺滅敏感細(xì)菌,并依靠人體防御系統(tǒng)清除變化的細(xì)菌,達(dá)到控制感染、緩解臨床癥狀的目的。然而,從公共衛(wèi)生和健康的角度來看,大量患者反復(fù)使用抗菌藥物,使一些感染菌逐漸發(fā)展為優(yōu)勢菌群,產(chǎn)生不同程度的耐藥性。這種耐藥性在細(xì)菌中迅速蔓延,并在世界各地傳播,這給人類健康帶來了嚴(yán)重的威脅。臨床結(jié)果表明,本院大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌耐藥率都比全國的平均要求高出不少。分析得出由于本院是一家大型三級(jí)甲等醫(yī)院,從下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)入本院的患者很多,病情一般較嚴(yán)重,其住院時(shí)抗生素的使用率很高。其中碳青霉烯類抗生素是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素,明顯抑制革蘭陰性桿菌,特別是腸桿菌類細(xì)菌的生長［4］,如果出現(xiàn)細(xì)菌對該藥產(chǎn)生耐藥性,將會(huì)無法控制感染,充分證實(shí)了細(xì)菌的耐藥性會(huì)影響控制患者感染的效果。本試驗(yàn)過程中,住院患者的抗生素使用總數(shù)波動(dòng)在50 DDDs/100 人左右,而且沒有明顯變化。對抗生素使用總數(shù)大的患者,必須嚴(yán)格控制使用第三代頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類,逐漸減少使用抗生素的頻率。在國內(nèi)許多研究中,都集中在探討使用抗生素和細(xì)菌抗性之間的聯(lián)系。徐英春等［5］對2010～2016 年某地的革蘭陰性菌進(jìn)行觀察,探討其耐藥性和抗菌藥物的使用劑量的關(guān)系,其充分證實(shí)了細(xì)菌的耐藥性和大量使用喹諾酮類藥物關(guān)系密切。大腸埃希菌是一種常見的感染病原菌,質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)是其主要耐藥機(jī)制,因此ESBL 檢測對于耐藥菌株的流行病學(xué)調(diào)查和醫(yī)院感染控制是必須的。劉春濤等［6］在2015～2018 年間的試驗(yàn)證實(shí),肺炎克雷伯菌出現(xiàn)ESBLs 耐藥,其原因和第三代頭孢的大量使用有關(guān)。2019～2020 年進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí),廣譜頭孢菌素的使用劑量和腸桿科細(xì)菌的耐藥性無明顯聯(lián)系,但是發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物的消耗量上升,和其細(xì)菌的耐藥性上升關(guān)系密切［7］。此次試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),大腸埃希菌對左氧氟沙星的耐藥性強(qiáng)弱,和喹諾酮類藥物的使用頻率關(guān)系密切。ESBL 基因位于質(zhì)粒上,通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、整合等途徑在同一或不同細(xì)菌之間傳遞,并攜帶其他耐藥基因。因此,產(chǎn)ESBL 細(xì)菌不僅對青霉素類和頭孢菌素類耐藥,而且對氟喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類藥物也有耐藥性,從而限制了臨床抗感染治療的選擇,增加了抗感染治療失效的幾率。隨著喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用,細(xì)菌對喹諾酮類藥物的耐藥率呈上升趨勢。基因突變和染色體膜通透性改變導(dǎo)致喹諾酮類藥物高度耐藥。然而,細(xì)菌的多重耐藥和水平傳播,尤其是氟喹諾酮類藥物耐藥與產(chǎn)ESBL 菌株之間的關(guān)系,引起了許多學(xué)者的關(guān)注。之前發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的QNR 基因引起了喹諾酮類藥物的耐藥性,即機(jī)械地利用QNR 基因編碼的蛋白質(zhì)結(jié)合喹諾酮類藥物靶點(diǎn),從而產(chǎn)生保護(hù)細(xì)菌的DNA。質(zhì)粒介導(dǎo)的藥物耐藥原理是一個(gè)攜帶QNR(QNRA,QNRB,QNRs)基因的QNR(QNRA,QNRB,QNRs)基因編碼,該基因編碼一個(gè)氨基糖乙酰基轉(zhuǎn)移酶變異體,QNR 基因?qū)︵Z酮類藥物的敏感性降低,其低使用率的喹諾酮類藥物可能達(dá)不到臨床效果的喹諾酮類藥物耐藥性。然而,含有QNR 的基因通常要經(jīng)過喹諾酮類藥物的選擇,所以極易出現(xiàn)染色體變化,或者含有突變的細(xì)菌可能轉(zhuǎn)接QNR 基因,在這種情況下,就會(huì)產(chǎn)生極大的喹諾酮類藥物的耐藥性［8］。此次試驗(yàn)的另一個(gè)證據(jù),暗示肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥性和碳青霉烯的頻率關(guān)系密切。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示,肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥性成遞增態(tài)勢,自2019 年開始,增長了3.0%左右［9］。一些試驗(yàn)也證實(shí),肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥增加是醫(yī)院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。大腸桿菌具有三種用于碳含碳抗生素的耐藥機(jī)制：①出現(xiàn)碳青霉烯酶；②對ESBLs 和/或AmpC 敏感,并且其敏感通道過度開放；③相應(yīng)的結(jié)合蛋白緊密貼敷碳青霉烯類抗生素。所以在碳青霉烯的選擇下,含有碳青霉烯抵抗的基因可以被固定下來,可以在菌群之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移。這種轉(zhuǎn)移性是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制之一。所以,為了防止抗生素出現(xiàn)耐藥性,必須合理選擇抗生素和防止耐藥菌株的篩選是主要預(yù)防和控制措施［11］。此次試驗(yàn)為細(xì)菌耐藥性的防治和抗生素的規(guī)范使用提供了理論證據(jù)。然而,這項(xiàng)試驗(yàn)還顯示,某些菌株并沒有出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性,許多研究結(jié)果也得出類似的結(jié)果。研究細(xì)菌抗性與抗微生物使用之間的相關(guān)性的研究是完全不同的［12］。其主要原因是出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性的情況復(fù)雜,受多種條件干擾,而抗菌藥物的選擇只是原因之一。需要進(jìn)一步研究和解決這些問題。

綜上所述,因?yàn)椴灰?guī)范地濫用抗菌藥物,導(dǎo)致細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性,這已經(jīng)成為主要原因之一,所以,必須通過強(qiáng)化抗菌藥物的規(guī)范應(yīng)用,才能減少細(xì)菌的耐藥性,充分發(fā)揮抗菌藥物的作用。