非小細胞肺癌肝轉移免疫治療的研究進展

尹慶 江波

肺癌是一種致命的疾病，幾乎四分之一的癌癥死亡是由肺癌造成的，其中非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)約占85%，且大部分確診時已為晚期[1]。在孤立器官轉移的NSCLC患者中，肝轉移預后最差，生存期僅6.2個月[2]。因此，探究NSCLC肝轉移人群的特征及最佳治療方案顯得極為重要。近年來，隨著對免疫檢查點抑制劑的深入研究，NSCLC肝轉移的治療模式發生了極大改變。以Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab為代表的免疫檢查點抑制劑在NSCLC肝轉移人群中開展了一系列研究，多項研究結果表明，與化療相比，免疫治療顯示出較好的生存獲益。本文就NSCLC肝轉移的人群特征及免疫治療研究進展兩個方面進行綜述。

肝轉移人群基線特征的相關研究

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)可破壞肝臟局部免疫微環境，從而影響腫瘤的進展[17]。Wu W[18]等人認為肝脂肪變性是NSCLC患者肝轉移的獨立預測因素。 Juan Zhou J[19]等人對接受免疫治療的NSCLC人群進行的一項回顧性分析表明，在肝轉移患者亞組中，NAFLD患者相較于非NAFLD患者，可以從免疫治療中獲得更高的ORR(71.4%vs9.1%，P=0.013)和DCR(85.7%vs18.2%，P=0.013)以及更長的PFS (5.1 個月vs2.1 個月,P=0.014,HR: 0.244, 95%CI: 0.073-0.813)。但其為回顧性、單中心、小樣本量研究，需要在更大的臨床研究中進一步驗證其結果的可信度。有研究表明，肥胖可導致免疫功能障礙和腫瘤進展，但也表現出更強的抗腫瘤作用和免疫的生存效益[20]。最近的一項研究也表明高體重指數(BMI)的NSCLC患者比低體重指數的NSCLC患者有更好的臨床結局(1年OS: 46.4%vs39%)[21]。然而，研究結果引起了爭議。Zhou J.[19]等人的研究得出相反的結論。

免疫治療伴有肝轉移的NSCLC患者的預后相關因素仍不清楚，肝轉移人群的特征與免疫治療之間的關系仍需進一步闡明，以期在該人群中確定免疫治療的潛在受益者。

免疫治療在NSCLC肝轉移中的研究進展

一、免疫單藥治療的研究進展

Nivolumab是一種全人源化免疫球蛋白G4抗PD-1抗體，它可以干擾PD-1介導的信號傳導并恢復抗腫瘤免疫。在CheckMate 017 和CheckMate 057研究中[22]，與多西他賽相比，Nivolumab對既往基于鉑類化療或進展的NSCLC肝轉移人群更有利，可改善肝轉移人群的OS(6.8個月vs5.9個月，HR=0.68，95%CI, 0.50～0.91)，與總體研究人群的結果一致(HR：0.70，95%CI, 0.61～0.81)。但與不伴肝轉移的患者相比，預后較差。該研究揭示了肝轉移患者的轉移位點比整個隊列的更多，只有3%的患者(7/193)有單獨的肝轉移。Shiroyama[5]等人行多因素分析顯示，Nivolumab治療后的PFS與較差的基線ECOG PS和更多的轉移位點獨立相關，而乳酸脫氫酶和中性粒細胞與淋巴細胞比值比率升高，往往比肝轉移有更大的負面影響。

1108和ATLANTIC研究[23]評估了基線肝轉移對接受Durvalumab治療的NSCLC患者的預后價值，結果表明不論腫瘤中PD-L1的表達情況如何，基線肝轉移與較短的生存期相關。盡管這些研究表明NSCLC肝轉移患者可以從免疫單藥治療中獲益，但這種獲益有限，因此，我們需要探索可能提高療效的聯合策略。

二、 免疫聯合化療的研究進展

IMpower131[24]研究結果表明，在肝轉移亞組中，Atezolizumab聯合化療較單純化療PFS有獲益趨勢(5.5個月vs4.2個月，HR=0.77，95%CI，0.54～1.10)。KEYNOTE-189[25]研究也觀察到Pembrolizumab聯合化療顯著延長了基線肝轉移人群OS(12.6個月vs6.6個月，HR=0.62，95%CI, 0.39～0.98)。然而，我們回顧IMpower130[26]及IMpower132[27]兩項研究結果發現：肝轉移亞組患者使用免疫聯合化療并未取得顯著的生存獲益。Tang C等[28]發現，如果患者有肝轉移，可能存在其他同時發生的遠處轉移。肝轉移的存在可能提示Ⅳ期NSCLC患者處于更晚期狀態，而且轉移部位越多預示生存期越差[13]?？紤]到上述研究納入的總人群可能存在其他器官或多器官轉移，人群結果的分析可能存在選擇偏倚，故針對該人群免疫聯合化療的比較還有待進一步臨床研究驗證。

三、 免疫聯合抗血管治療的研究進展

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在絕大多數實體腫瘤中過表達，被廣泛認為是介導腫瘤生長轉移所必需的關鍵角色[29-30]。貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，可抑制VEGF介導的免疫抑制[30]。一項基于真實世界的臨床數據[31]顯示，貝伐珠單抗治療組與非貝伐珠單抗治療組相比，NSCLC肝轉移患者的PFS(4.2個月vs2.6個月，HR=0.60，95%CI, 0.48～0.76)和OS(7.1個月vs2.6個月，HR=0.63，95%CI, 0.50～0.81)顯著延長，且對基線肝轉移人群中位OS的影響大于無基線肝轉移人群(HR=0.80，95%CI, 0.74～0.86)。同樣，在Sandler等[32]的研究亞組分析中顯示，肝轉移人群使用貝伐珠單抗比使用其他藥物獲益更高(HR=0.68，95%CI, 0.49～0.96)。因此，貝伐珠單抗對NSCLC肝轉移人群的作用是值得肯定的。臨床前研究表明抗血管生成藥物能增加PD-L1表達，而PD-L1表達的升高可能是抗血管生成治療誘導的缺氧的結果[33]?；诳寡苌伤幬锱c免疫藥物聯用可能提高抗腫瘤療效，其與免疫藥物的聯合試驗已進入Ⅲ期臨床階段。IMpower150[34]研究表明，Atezolizumab聯合貝伐珠單抗，聯合卡鉑，聯合紫杉醇組(ABCP組) 比貝伐珠單抗聯合卡鉑聯合紫杉醇組(BCP組)有顯著的OS獲益(13.3個月vs9.4個月，HR=0.52，95%CI, 0.33～0.82)，PFS也得到顯著改善(8.2個月vs5.4個月，HR=0.41，95%CI, 0.26～0.62)。該研究初步提示免疫聯合抗血管生成藥物是晚期NSCLC肝轉移人群潛在的治療選擇。但4種藥物聯合的方案可導致3或4級治療相關不良事件的高發生率[35]，因此，需要一種更可耐受且療效相當的方案。安羅替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對NSCLC患者顯示出了很好的療效[36]。其中，信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的臨床研究[21]已進入Ⅱ期，雖然Ib期研究僅納入2名肝轉移患者，但令人驚喜的是總人群疾病控制率達到100%！其安全性與已知信迪利單抗或安羅替尼單藥的安全性一致，這意味著新組合對NSCLC肝轉移患者可能具有潛在的療效。對于晚期非小細胞肺癌和其他實體腫瘤，這種新的聯合療法正在許多一期臨床試驗中進行評估[37-39]，以期更好地理解抗血管生成藥物與免疫治療結合的潛力。

四、 免疫聯合放療的研究進展

五、 雙免疫聯合治療的研究進展

細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)和程序性死亡1 (PD-1)受體被其各自的配體B7-1和B7-2以及PD-L1和PD-L2參與抑制效應T細胞功能[47]。先前的研究[48-49]已證實，相較于以往的標準療法，黑色素瘤和腎細胞癌患者能從Nivolumab聯合Ipilimumab治療組中獲益。CheckMate 227研究[50]顯示，大多數亞組的總生存率傾向于Nivolumab聯合Ipilimumab治療組，骨轉移及中樞神經系統轉移人群也能從雙免疫中獲益，但肝轉移人群不能(中位OS：9.5個月vs11.9個月,HR=1.05，95%CI, 0.74～1.49)。在該研究中肝轉移人群未獲益的原因值得進一步分析，如該人群的臨床特征、治療時機、生物標志物(如PD-L1表達、TMB水平)是否是導致預后不佳的因素，未來期待更多前瞻性的臨床研究加以探討。

小 結

綜上，深入研究肝轉移人群的特征及明確影響預后，探索潛在靶點及針對靶點制定最佳治療方案是未來治療NSCLC肝轉移的一個重要方向。本文總結了近年來免疫單藥和免疫聯合治療NSCLC肝轉移人群的一些臨床研究，免疫單藥、免疫聯合化療、免疫聯合化療聯合抗血管生成藥物治療方案對該人群存在治療獲益。由于缺乏頭對頭的研究，目前尚不能確定最佳方案。該人群的最佳方案選擇應個體化，需要進一步的臨床研究及實踐去探索，確定最佳治療策略及治療時機。