肺康復治療在肺纖維化合并肺癌中的應用

陳鴻志 周麗娟 李燕

肺康復治療(pulmonary rehabilitation，PR)是通過對患者進行全面評估、為患者制定特異性的綜合治療方案，以達到減輕患者呼吸困難癥狀、改善呼吸功能、提高運動耐力，同時保持良好的心理狀態進而提高患者生存質量的目的。肺康復治療最早源于國外的呼吸康復，興起于20世紀中后期，經過多次更新，在2013年美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)發表的聲明中[1]，肺康復已經發展成為涵蓋了運動訓練、行為改變和協作性自我管理、骨骼肌的流失和干預、身體活動、肺康復治療的時機、長期維持肺康復的好處、以患者為中心的轉歸、肺康復流程的優化、衛生經濟學評價等諸多方面的綜合性干預治療方案。

近年來肺纖維化合并肺癌(Pulmonary fibrosis with lung cancer，PF-LC)患者的數量逐年增多[2]，Tzouvelekis等研究發現特發性肺纖維化患者發展為肺癌的風險是健康人群的5倍，其中鱗癌是最常見的組織類型[3]。肺纖維化合并肺癌患者預后不良，有報道顯示肺纖維化患者診斷為肺癌后的1年、3年、5年死亡率分別為53.5%、78.6%、92.9%[4]，治療手段有限，手術、放化療、分子靶向治療或免疫治療均有可能誘發肺纖維化急性加重，導致呼吸衰竭，甚至死亡，對于肺纖維化合并肺癌患者，迫切需要探索適宜的治療方案以改善其不良預后。肺康復治療作為一種非藥物治療方法，在肺纖維化合并肺癌的治療中逐步受到重視。

肺康復治療的應用歷程

從1944年最早有關肺康復治療的理念由Bergeron[5]提出開始，肺康復治療經歷了一系列的發展：1974年之前，肺康復處于早期研究階段，該階段研究主要以討論鍛煉與呼吸系統疾病康復的關系為主，有關系統性肺康復治療的文獻報道較少。1974年，美國胸科醫師學會正式提出肺康復治療這一概念，1974年至1986年是肺康復研究的1個小高峰，該階段圍繞肺康復主題進行的研討進一步促進了肺康復的發展。1986年至今，是現代肺康復醫學發展的另一個高峰，越來越多的醫療衛生機構和研究人員關注到肺康復。雖然肺康復的概念經過多次修改，但是綜合性及個體化這兩個特點一直沒變，它并不是一個獨立的治療方案，而是需要與其他方法相結合，并且因人而異。目前肺康復應用成熟的疾病是慢性阻塞性肺疾病，針對其他肺部疾病的研究仍較少，尤其是有關肺纖維化合并肺癌的肺康復研究報道更少見，是肺康復臨床研究的待開發領域。

肺康復治療在肺纖維化合并肺癌患者中的應用

肺纖維化常伴隨肺癌發生，其發生率高達10%～20%[6],隨著肺癌治療方法的進步和多樣化，肺癌患者的預期生存時間得以延長，此時合并的肺纖維化可能會成為限制患者獲得更好預后的主要因素，肺纖維化對肺癌的治療及預后均有很大的影響，肺纖維化合并肺癌亟需適宜的個體化和綜合治療策略。

一、肺纖維化合并肺癌的發病機制

肺纖維化合并肺癌的發病機制，目前尚不明確。肺纖維化尤其是特發性肺纖維化和肺癌之間有相似之處，可能涉及一些共同的潛在發病機制。吸煙是肺癌和肺纖維化的共同危險因素。吸煙會增加罹患肺癌的風險，還與肺纖維化風險增加有關。發展部位是肺癌和肺纖維化的另一個相似點，肺癌通常發生在肺纖維化病變周圍，這表明它們可能具有共同的發展部位[7]。此外，還有報道顯示兩者之間存在分子譜的相似性，主要有以下可能致病途徑:(1)基因突變:主要與BRAF基因和TP53基因的突變有關，Hwang等發現肺纖維化合并肺癌患者中BRAF基因突變率為17.1%，而TP53基因突變率為62.9%[8]，亦有報道稱FHIT基因的缺失提高了肺纖維化患者的癌變率[9]，因而導致原癌基因和抑癌基因的失衡，致肺纖維化癌變。(2)信號轉導通路異常：主要是PI3K/AKT及TGF-β通路的異常，PI3K/AKT通路被激活時，不僅可以促進肺纖維化進展，而且通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、參與血管形成從而促進腫瘤生長及轉移；TGF-β信號轉導異常在上皮-間質轉化過程中扮演重要角色，主要參與肺泡上皮重構、蜂窩狀肺組織的發生以及影響腫瘤微環境。(3)近年來，PD-L1的上調及端粒酶長度的變化亦被認為與肺纖維化合并肺癌發病有關[10-11]。

二、肺纖維化合并肺癌的臨床特征

肺纖維化合并肺癌臨床癥狀以咳嗽、活動后氣促等纖維化所致的癥狀多見，也可出現肺癌所致的胸痛、咯血、聲音嘶啞等。體格檢查可聞及Velcro啰音、杵狀指，也可出現肺癌所致的肺占位相關體征。血清學檢查方面腫瘤標志物如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)以及神經元特異性烯醇化酶水平(neuronspecific enolase，NSE)較單純肺纖維化患者升高[12],胸部CT上常表現出纖維化區域高密度結節影或實變影，腫瘤以肺下葉、右側多見，外周為主，伴分葉征、毛刺征及胸膜牽拉征。部分患者診斷困難，因為這類患者疾病進程較快，肺功能下降明顯，且胸部CT主要表現為雙肺間質性改變，獲取病理診斷困難。因此對于肺纖維化患者，肺部出現結節影或斑片影持續無吸收緩解時需警惕肺癌的發生。

三、肺康復治療在肺纖維化合并肺癌中的應用意義

肺纖維化合并肺癌的治療目前尚無明確指南細分推薦。吡非尼酮及尼達尼布作為抗纖維化藥物在特發性肺纖維化治療中得到一致認可，尼達尼布在歐洲獲批與多西他賽聯合用于局部晚期或轉移性或局部復發性肺腺癌的二線治療。外科干預是早期肺癌患者的首選治療方案。有報道顯示合并肺纖維化的肺癌患者術后發生肺纖維化急性加重的風險大大提高，病死率達80%[13]。對于晚期不可切除的肺癌患者，放化療是抗腫瘤治療的基石。肺癌合并肺纖維化接受細胞毒藥物化療導致急性加重的幾率在10%～30%[14]。肺癌合并肺纖維化患者應用吉非替尼等口服分子靶向藥物引發間質性肺炎加重的風險升高[15]。據報道，免疫檢查點抑制劑，如 PD-1/PD-L1單抗，可在3%～4%的非小細胞肺癌中引起藥物性肺炎[16]。一項回顧性研究表明，在合并間質性肺病的非小細胞肺癌中，應用納武利尤單抗可導致免疫相關間質性肺炎的發生率顯著升高[17]。此外，胸部放療史也與免疫相關性肺炎風險增加有關[18]。當面對肺纖維化合并肺癌時，患者和醫生將被迫選擇治療還是放棄，因此針對這部分人群制定適宜的治療策略是一個緊迫的問題。

除有限的藥物選擇外，肺康復治療作為無創治療手段顯得更加重要。以運動訓練為主要內容的肺康復治療能夠改善患者呼吸困難、增強患者運動耐量，可能對提升手術治療的可行性、降低肺纖維化急性加重的風險、減輕放化療的副反應，均有一定的益處。此外，肺康復訓練是有效的可改善患者癌因性疲乏的方式，可緩解肌肉緊張，改善食欲，增加肺通氣，為后續抗腫瘤治療創造條件。

四、肺纖維化合并肺癌可采用的肺康復治療方法

1 縮唇-腹式呼吸 縮唇呼吸時，指導患者深慢呼吸，經鼻吸氣后撅起嘴唇輕松地做吹笛樣呼氣，吸氣與呼氣時間比為1 ∶2或1 ∶3。縮唇呼吸可延長患者呼吸時間，延緩外周氣道過早塌陷，從而增加肺內氣體排出，減少肺殘氣量，改善患者呼吸功能。目前新型縮唇呼吸訓練器的研制引起了臨床工作者的重視，該呼吸器體積小巧，易于攜帶，操作簡單，直觀反映并存儲呼吸的有效性。腹式呼吸也稱為呼吸控制，可改善輔助肌群參與呼吸運動，提高潮氣量，減少無效腔，增加肺泡通氣量，緩解呼吸肌緊張，降低耗氧量。做腹式呼吸時經鼻吸氣，從口呼氣，吸氣時使腹部隆起，呼氣時腹部凹陷，保持胸廓最小幅度活動，與胸式呼吸相比，腹式呼吸對膈肌鍛煉更好，而膈肌的收縮提供了60%～70%的吸氣動力，有助于增加呼吸周期中通氣量，減少無效腔，從而提高了氧飽和度，改善了患者的運動耐力。肺纖維化合并肺癌患者主要表現為限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙，隨著疾病的進展，吸氣肌功能逐漸減退，部分肌纖維萎縮，限制了肺通氣功能、影響了患者的生活質量，因此必要的呼吸肌的訓練是改善肺功能的基礎，需要貫穿肺康復治療的始末。如何選擇合適的人群及確定呼吸康復訓練的時機、強度、方式仍需進一步研究。

2 運動訓練 肺康復的運動訓練主要是有氧運動及抗阻訓練，其中有氧運動能提高患者心肺功能，而抗阻訓練能增加骨骼肌的力量，包括步行、有氧體操、啞鈴運動、慢跑、游泳等，運動方式沒有嚴格的限制，控制運動強度和運動頻率即可。如何評估運動強度，可以參考運動者的心率或者無氧代謝閾值(anaerobic threshold，AT)。患者運動強度應控制在靶心率范圍內，靶心率=(220-年齡-安靜心率) × (45% ～ 60% ) + 安靜心率。運動頻率推薦從每周2 d、每天10 min、中低強度的運動訓練開始，逐步達到每周3～5 d、每天30 min、中高強度的運動訓練[19]。合并肺纖維化的肺癌患者由于病程的快速進展、呼吸肌的過度疲勞導致呼吸功能不全，往往其運動耐力較單一肺部疾病患者下降更迅速，因此早期康復運動訓練尤為重要，運動訓練能提高呼吸肌的耐力、促使肺部充分擴張、提高胸廓最大限度從而延緩肺功能的快速下降，改善患者的生存質量。但患者往往在運動訓練過程中依從性不佳，從中獲益有限，因此在肺康復運動訓練過程中需要密切監督患者，督促其堅持按時按質完成鍛煉。

3 排痰訓練 主要指氣道廓清技術，氣道廓清技術包括傳統的體位引流、胸部叩擊拍打及新型的器械輔助排痰治療，體位引流為常用排痰措施，但由于欠缺全面評估，因此預期不佳，胸部叩擊拍打即由家人協助，在吸氣和呼氣的同時或者霧化吸入后，五指并攏，手掌微屈呈弓背形叩擊患者的前胸后背，或者在咳嗽時坐直身體，深吸氣后，身體稍前屈，雙手按壓腹部，收縮腹肌再將痰液咳出。器械輔助排痰主要指借用器械振動，使痰液液化易于咳出。肺纖維化患者容易合并感染，而因肺癌病灶的浸潤，氣道通暢性不佳，支氣管黏膜纖毛清除功能受損導致氣道分泌物潴留，合并病原體感染時進一步影響分泌物排出，因此對于肺纖維化合并肺癌的患者更應在咳痰出現的早期積極訓練，將肺部深處的痰液排出，使感染得到控制。但是由于同時患有肺纖維化及肺癌患者疾病發展較快，傳統的體位引流及胸部叩擊排痰療效可能不佳，因此早期借用器械輔助排痰是必要的，該技術具有叩擊方向恒定、力度均勻、穿透力強、排痰頻率適合、安全省力等優勢，更有利于患者痰液咳出，促進肺康復。

4 營養支持 建議患者食用富含優質蛋白飲食及水果；對于出現明顯嘔吐、惡心等胃腸道不良反應的放化療患者，應盡量避免刺激食物；合理膳食、平衡營養。對于肺纖維化合并肺癌，呼吸功能不全的患者，進食會加重缺氧，部分患者出現厭食問題，尤其是在疾病的晚期出現不同程度的營養不良，惡病質進一步給患者造成了身心危害，直接影響患者的生活質量、生存時間，因此早期加強患者的營養至關重要，如何針對這部分患者制定適宜的個體化營養支持方案值得進一步深入研究。

5 心理康復干預 肺纖維化合并肺癌患者在得知自己患病時，可能出現抑郁、恐懼、甚至絕望等負面情緒，肺纖維化和肺癌都是難治的疾病，當一個患者同時面對兩種疾病共存的情況時，會更加悲觀，因此需要進行積極的心理干預。可以鼓勵患者播放自己喜歡的音樂、閱讀喜歡的書籍等，使自己保持心情愉悅，從而改善情緒。同時建議患者多參加社交活動，作為患者家屬應積極與患者溝通并且鼓勵患者對抗疾病，必要時可以咨詢心理醫師對其進行專業心理疏導。

五、肺纖維化合并肺癌可采用的肺康復治療療效評估方法

肺康復治療具有一套完整的治療療效評估方案，及時評估治療效果有助于及時評估患者病情變化，適時調整肺康復策略，從而更好地完成康復訓練，也有助于增強患者自信心，是肺康復治療順利實施的必要保證。對于肺纖維化合并肺癌患者進行肺康復，也需要遵循肺康復的流程、及時進行療效評估。

1 心肺功能評估 包括靜態肺功能及動態心肺功能。靜態肺功能為測定患者在靜息狀態下測定1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及肺一氧化碳彌散量(DLCO)，而動態心肺功能為結合患者運動時的癥狀及相關指標評估患者的心肺儲備功能，包括平板運動試驗和踏車。肺纖維化合并肺癌患者一方面因為肺間質廣泛纖維化及瘢痕化而出現以限制性通氣障礙為主的肺功能下降，主要表現為肺活量及肺總量降低，另一方面可因肺癌本身、肺葉切除或是放化療不良反應導致的以阻塞性通氣障礙為主的肺功能降低，二者疊加作用致肺功能減退加速，此外，通氣功能障礙導致低氧血癥，疾病晚期可出現高碳酸血癥、血粘度增高等多因素引起肺動脈高壓及慢性肺源性心臟病，失代償期可誘發右心衰竭。因此心肺功能監測可用于評估肺康復訓練的療效，其中，心肺運動試驗是評估心肺功能的金標準，在肺癌中的應用主要包括術前評估及預后預測、運動方案制定及療效評定[20]，近年來亦用于腫瘤放化療的療效評估[21]。心肺功能損害的肺纖維化合并肺癌患者，在進行個體化肺康復前后均需行心肺運動試驗對比評估，反映實時肺功能，有利于及時反映康復方案的療效及可持續性。但心肺運動功能監測需要專門設備及專業技術人員，且運動量較大，存在風險，因此針對性制定運動方案是必要的。

2 6 min步行試驗 即患者在平坦硬質路面快速步行6 min所通過的距離,次要測量包括疲勞和呼吸困難。肺纖維化合并肺癌患者隨著疾病的進展由于心肺功能的下降，運動耐量亦隨之下降，此時，6 min步行試驗可以更簡便的反應患者的日常活動耐量，尤其對于肺功能檢測配合不佳的患者，該方法簡單易操作。6 min步行試驗最早由12 min步行試驗演變而來，1968年美國將6 min步行試驗用于評估肺疾病患者的運動耐量，作為亞極量運動，2013年Bois等研究表明6 min步行試驗可獨立預測特發性肺纖維化患者的死亡率，他們發現6 min步行距離小于250米與死亡風險成正相關[22],并且Brown等發現6 min步行距離能提供標準生理肺功能監測中沒有體現的信息[23]，因此可作為特發性肺纖維化合并肺癌患者康復訓練后的評價指標。但是，該試驗需要專家觀察測試并記錄結果，患者需要前往醫院進行檢測，為此Salvi等提出了通過手機利用全球定位系統使患者在社區即能完成6 min步行試驗[24]，在肺纖維化合并肺癌患者不方便來醫院的情況下值得推廣。

3 生活質量評估 生活質量評價可以較全面地評價肺纖維化合并肺癌患者的肺康復訓練的臨床療效，包括身體健康、心理健康、社會功能、生活活動及自我感覺。問卷調查是主要方式，其中包括一般健康狀態問卷(SF-60)、圣喬治問卷(SGRQ)、肺癌相關生存質量(QLQ-LC13、FACT-L)、癌癥相關生存質量(QLQ-C30、FACT-G)等。Shen等人通過隨機分配82例特發性肺纖維化患者為兩組,進行為期12個月的肺康復訓練，在第6個月及第12個月康復訓練組的SGRQ得分較常規保健組明顯改善且并沒有發生不良事件[25]。肺纖維化合并肺癌患者進行生活質量評估需要根據兩種疾病的臨床特點設計合理的問卷調查內容和評價量表。

4 呼吸困難指數 通常指每分鐘通氣量與最大自主通氣量的比值，常用的評價工具包括Borg評分和BODE指數。一般在6 min步行試驗前后進行呼吸困難評分。Candemir等通過對228名穩定的COPD患者，完成為期8周的肺康復訓練，結果發現康復訓練前后BODE評分的變化與呼吸困難的改善顯著相關[26]。活動性呼吸困難是肺纖維化合并肺癌患者常見癥狀之一，晚期呈進行性加重，這是肺功能下降的另一種表現，可用于評估肺康復治療后患者的預期生存情況。BODE指數等呼吸困難指數可能作為肺纖維化合并肺癌患者康復訓練的療效評價指標。

總 結

肺纖維化合并肺癌患者具有特殊的臨床病理特點，肺康復治療對這類患者的意義及臨床應用目前正處于探索階段。現有數據提示，肺康復治療可以改善患者功能狀態，提高生活質量。隨著肺纖維化合并肺癌患者不斷增多，作為傳統治療的補充，針對這類患者的肺康復治療必將引起更多的重視，需要更進一步的研究，明確肺康復治療在肺纖維化合并肺癌中的具體作用和臨床價值。