重組人血管內皮抑素對惡性胸腔積液的治療效果

林衛佳 張亞平 李峰 項保利 張秀瓏 張志華 袁勝芳

惡性胸腔積液是惡性腫瘤直接侵犯胸膜腔或炎性反應引起，最常見的是肺癌[1]，尤其是肺腺癌[2]，此時TNM分期達Ⅳ期，生存期大大縮短[3]。除化療外，胸腔注入藥物[4]應用最為廣泛，常見的有順鉑、卡鉑、欖香烯乳、貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素等。惡性胸腔積液的形成與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有關[5]，重組人血管內皮抑制素通過抑制血管內皮細胞遷移并誘導內皮細胞凋亡、下調VEGFA、阻斷促血管生成生長因子與受體的結合，進而抑制腫瘤新生血管的生成、抑制腫瘤發展[6]。本研究回顧性分析140例Ⅳ期肺腺癌伴胸腔積液患者胸腔注入不同劑量重組人血管內皮抑制素，觀察其臨床癥狀緩解、生活質量及不良反應情況，尋找重組人血管內皮抑制素的最佳方案。

資料與方法

一、材料

1 研究對象 回顧性分析2019年1月～2021年5月于我院就診的Ⅳ期肺腺癌伴惡性胸腔積液患者140例，其中男性65例，女性75例，年齡27～82歲，平均年齡59.37±12.388歲。隨機分為對照組70例：重組人血管內皮抑素45mg；觀察組70例：重組人血管內皮抑素90mg。

2 納入與排除標準 納入標準[7-8]：①所有病例均經胸膜活檢或胸水細胞學診斷為肺腺癌；②中等量以上胸腔積液；③KPS評分≥10分；④預估生存期超過3個月；⑤年齡≥18周歲；⑥患者或家屬簽署胸腔注入藥物知情同意書，此項目已獲得醫院倫理委員會批準。

排除標準[7-8]：①合并心力衰竭、肝腎功能不全、出血傾向或出血性疾病患者；②既往接受胸腔注入藥物治療無效；③對重組人血管內皮抑素、地塞米松過敏；④依從性差，無法配合治療。

二、分組及給藥

1 分組 對照組：重組人血管內皮抑素45mg[7]d1,d4,d7,4周一次；觀察組：重組人血管內皮抑素90mg[9]d1,d7,4周一次。連續3次為一療程，最多2療程。

2 給藥方法 兩組患者均在超聲定位后置入胸腔引流管，充分引流積液。重組人血管內皮抑素(15mg：3 mL,山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)。

對照組：45mg d1,d4,d7,4周一次；觀察組：90mg d1,d7,4周一次。胸腔給藥后囑患者臥床2 h，每15 min翻身一次使藥物廣泛均勻地接觸整個胸腔，留置24 h后充分引流積液后拔管。每4周分別復查胸腔超聲或胸片一次，或在患者出現相應臨床癥狀及體征時，復查胸腔超聲或胸片，判斷積液情況。如再次出現胸腔積液，考慮疾病進展，可重新置管，再次給予以上藥物胸腔內注射。

三、觀察指標

1 觀察兩組治療患者臨床癥狀緩解、日常生活能力改善及不良反應情況。

2 觀察指標評價標準 臨床癥狀緩解參照WHO對惡性胸腔積液的療效評價標準：CR(完全緩解)：胸腔積液完全消失，持續4周以上；PR(部分緩解)：胸腔積液明顯減少達≥50%，并持續4周以上；SD(穩定)：胸腔積液減少<50%，或增多≤25%，并持續4周以上；PD(疾病進展)：積液增多>25%。有效率(ORR):(CR+PR)/總例數 ×100%。

日常生活能力參照Karnofsky功能狀態(KPS)評分，總分100分，10分為1個等級，其中100 分為正常且無癥狀和體征，90 分為能進行正常活動，但有輕微癥狀和體征，80 分為勉強進行正常活動，且有一些癥狀和體征，70 分為生活能自理，但無法維持正常生活和工作，60分為生活能大部分自理但偶爾需要別人幫助，50 分為常需要人照料，40分為生活不能自理且需要特別照顧和幫助，30 分為生活嚴重不能自理，20分為需要住院和積極支持治療,10分為重危臨近死亡，0分為死亡。治療后 KPS增加≥10分為改善;變化<10分為穩定;減少≥10分為降低。

四、統計方法

結 果

一、兩組患者一般情況比較

本研究嚴格遵照納入標準與排除標準篩選病例，共納入140例Ⅳ期肺腺癌伴惡性胸腔積液患者，140例患者均按計劃完成治療。對照組與觀察組在性別、年齡、治療前KPS評分間差異無統計學意義，具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

二、兩組患者臨床癥狀緩解情況

兩組患者治療后臨床癥狀緩解情況參照WHO對惡性胸腔積液的療效評價標準進行評估。治療后對照組有2例患者(2.86%)達到完全緩解，部分緩解 22例( 31.43%)，有效率為34.29%；觀察組6例患者(8.57%)達到完全緩解，部分緩解 30例(42.86%)，有效率為51.43%。兩組有效率差異有統計學意義(P=0.02<0.05)，觀察組的臨床有效率高于對照組(見表2)。

表2 兩組患者臨床癥狀緩解情況[n (%)]

三、兩組患者日常生活能力改善情況

兩組患者治療后日常生活能力評分參照KPS評分，對照組24例(34.29%)改善，穩定28例(40%)，(改善+穩定)%=74.29%。觀察組36例(51.43%)改善，穩定23例(32.86%)，(改善+穩定)%=84.29%。兩組在提高日常生活能力方面差異有統計學意義(，P=0.034<0.05)，觀察組在提高患者日常生活能力方面略優于對照組(見表3)。

表3 兩組患者治療后KPS評分改善情況[n (%)]

四、不良反應情況

140例患者共出現13例(9.29%)不良反應，包括胸痛6例、一過性發熱4例、惡心3例。觀察組不良反應發生率為11.43%高于對照組的7.14%，差異無統計學意義。但不良反應輕微為0～I級，未見Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生，未發生骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應，安全性好(見表4)。

表4 兩組患者不良反應情況

討 論

惡性胸腔積液最常見的病因是肺腺癌，目前依靠靶向及化療已滿足不了患者的臨床療效要求[10]。研究表明胸腔灌注藥物可提升藥物濃度，直接殺死癌細胞，達到消除惡性積液的目的[1]。胸腔灌注藥物種類較多，抗血管生成[11-12]藥物及鉑類，為最常用藥物。重組人血管內皮抑素是具有代表性的抗血管生成藥物，作用機制為[8,13-14]：①抑制腫瘤血管細胞的浸潤、增殖和遷移，并誘導凋亡，尤其對非小細胞肺癌；②抑制腫瘤轉移部位的微血管生成；③抑制血管細胞核間質間的接觸，使細胞更易受到藥物攻擊、凋亡；④調節蛋白水解酶的活性，間接抗血管生成；⑤競爭性抑制血管生成刺激因子；⑥刺激臟層和壁層胸膜的黏連固定等。但是重組人血管內皮抑素用于胸腔注入的劑量不統一，在蔣俊等人的納入了17項研究的Meta分析中，重組人血管內皮抑素的劑量、間隔和療程各不相同，本研究則選取了臨床常用的45mg 和90mg。

秦叔逵等[7-8]研究表明，重組人血管內皮抑素胸腔注入治療惡性胸腔積液，可明顯改善病情，提高臨床有效率[15]。本研究結果顯示，重組人血管內皮抑素90mg組臨床癥狀緩解率為51.43%高于45mg組的34.29%(P<0.05)；日常生活改善能力90mg組為84.29%略高于45mg組的74.29%(P<0.05)，差異均有統計學意義。90mg組在緩解臨床癥狀、改善日常生活能力方面優于45mg組，說明90mg組較45mg組藥物濃度提高數倍，充分發揮了抑制胸膜轉移瘤微血管生成、促進腫瘤細胞凋亡、對抗VEGF 的促血管生成等，進而抑制惡性胸腔積液的形成的作用。不良反應發生率90mg組為11.43%高于45mg組的7.14%，主要集中在反應性胸痛、發熱、消化道副作用，考慮為藥物濃度增加刺激壁層胸膜、消化道以及藥物熱導致，但不良反應輕微，未見Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生，未出現骨髓抑制、肝腎毒性、心血管事件等不良反應，用藥安全性高

重組人血管內皮抑素胸腔注入，可有效減少惡性胸腔積液的產生，本研究表明尤其是高濃度組，胸腔積液控制更為滿意，患者生活質量改善更理想，且藥物安全性好，不良反應程度輕，值得臨床推廣。但由于目前缺乏重組人血管內皮抑素單藥胸腔注入的多中心、大樣本的臨床研究，本研究結果可能存在局限性，期待大數據研究證實。