CT靜脈造影下肢深靜脈血栓密度與急性肺栓塞的相關性研究

陸威 徐昱 鄧廣均 張春浩

下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是一種常見且嚴重的疾病，在總人口中，估計發(fā)病率為0.5～1/1000人年[1-2]。先前的研究已經建立了幾種無創(chuàng)性臨床預測模型(例如Wells評分[3-4]、肺栓塞排除標準[5]、日內瓦評分和改良日內瓦評分[6])來評估DVT患者發(fā)生APE(acute pulmonary embolism，APE)的風險，但由于體征和癥狀通常是非特異性的，因此仍然存在漏診或誤診的可能[7]。已有研究證實CT值與血栓的血紅蛋白和蛋白質含量有關，并用于評估大動脈溶栓成功的可能性[8-9]。目前認為，血栓內紅細胞濃度越高，其CT值越高[10]。然而，關于臨床醫(yī)生對DVT患者的血栓CT值的重要性，知之甚少。本研究旨在評估CT靜脈造影圖像的血栓CT值與DVT患者發(fā)生APE風險相關性。

資料與方法

一、一般資料

經南通市通州區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審查批件編號：2020-K003)，收集在2018年1月至2021年6月期間在本院完成肺動脈及下肢靜脈聯(lián)合成像檢查患者的影像及臨床資料。納入標準：(1)年齡大于20歲；(2)急性期及亞急性期的下肢深靜脈血栓患者(股淺靜脈、股總靜脈、髂靜脈或下腔靜脈)[11]。排除標準：(1)復發(fā)的深靜脈血栓；(2)既往深靜脈血栓病史。共86例患者納入本研究，其中男性51例，女性35例，平均年齡為60±17歲。患者被分為兩組：DVT合并PE組(A組，54例)和單純DVT組(B組，32例)。

二、肺動脈及下肢靜脈聯(lián)合成像檢查

采用Siemens, SOMATOM Definition AS+， 管電壓為120kV，管電流為200mAs，重建層厚0.75mm，重建間隔1mm。患者仰臥，足先進掃描體位，掃描方向為從頭向足，吸氣后屏氣掃描。先行肺動脈血管成像后行下肢靜脈CTV。CTPA掃描范圍：胸廓入口至肋隔角水平。CTPA檢查采用Bolus tracking技術，將RIO置于肺動脈主干，閾值設為100Hu，屏氣后進行掃描。下肢CTV掃描范圍：自第3腰椎水平至足部，注射造影劑后180秒進行掃描。碘海醇用量為2 mL/kg(320mgI/mL)，注射速率為3.5 mL/s，肺動脈掃描完成后延遲180秒后進行。

三、血栓密度比的測量

在軸位CT增強圖像上測量血栓CT值，測量方法：測量血管內最近端的充盈缺損區(qū)域與同側靜脈CT值的比值,血栓密度比=最近端血栓CT值/同側正常靜脈(血栓上方)CT值(圖1)。

圖1 示血栓密度比(%)=血栓CT值/同側正常靜脈值=(59.25÷115.25)×100%=51.4%

四、隨訪

根據(jù)患者的臨床狀況和最初的CT表現(xiàn)對患者進行治療。抗凝藥物在急性期使用低分子肝素，然后口服維生素K拮抗劑或新型口服抗凝劑，通常持續(xù)6個月。記錄抗凝治療的類型、劑量和持續(xù)時間以及介入學的治療。患者在1個月、3個月和6個月內到門診進行隨訪，之后根據(jù)每位患者的臨床狀況進行隨訪，并記錄DVT加重、新發(fā)PE、出血或其他并發(fā)癥的體征或癥狀。

五、統(tǒng)計分析

分類變量使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。連續(xù)變量采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進行比較。單變量和多變量logistic回歸分析以確定臨床變量與PE之間的關系。ROC曲線下的面積評估高血栓密度比和Wells評分對PE風險的預測效能。P<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患者一般資料

本研究對86例入組患者的臨床及影像資料進行分析，所有患者均完成肺動脈CTA聯(lián)合下肢CT靜脈造影檢查。(表1)顯示了患者的基線和臨床特征。患者的平均年齡為60±17歲(年齡范圍為22～89歲)，86名患者中有51名(59%)為男性。其中，86例患者中有82例(95%)出現(xiàn)下肢腫脹。有13例(15%)出現(xiàn)呼吸困難：PE合并DVT組有12例(22%)，僅DVT組有1例(3%)(P=0.010)。癥狀的平均持續(xù)時間為(7.4±8.1) d，兩組之間的癥狀持續(xù)時間沒有差異(7.3±7.9) dvs(7.5±8.5) d；P=0.862。84例(98%)診斷后立即進行抗凝治療；兩名患者(一名近期發(fā)生腦出血，另一名發(fā)生胃腸道出血)未進行抗凝治療。共有13名患者(15%)接受了維生素K拮抗劑的治療，71名患者(83%)接受了新型口服抗凝劑的治療。

表1 患者基本特征

33名患者(38%)進行了介入學治療(置管溶栓和機械取栓術)。兩組之間在人口統(tǒng)計學或病史方面沒有顯著差異，但B組中有較高比例的患者曾發(fā)生腦血管意外(B組有4例[13%]患者；P=0.020)。與A組的患者相比，B組患者有以下初步實驗室發(fā)現(xiàn)：平均白細胞計數(shù)較高(分別為8.3×103/mL±2.6vs9.7×103/mL±3.3；P=0.040)，血小板計數(shù)較高(分別為208×103/mL±62.0vs245.8×103/mL±88.6；P=0.042)，中性粒細胞比例較高(分別為64.4%±8.9 vs70.6%±10.2；P=0.004)。兩組之間的C-反應蛋白濃度或d-二聚體濃度均無顯著差異。

根據(jù)CT靜脈造影圖像，左下肢受累更多(86例中的62例；72%)，8例患者(9%)出現(xiàn)雙側DVT。A組最常見的近端靜脈為股靜脈，B組最常見的近端靜脈為髂靜脈。A、B組的平均血栓密度比有顯著差異(分別為53.6%±12.4vs42.8%±11.9；P<0.001)(表2)。

表2 下肢CT靜脈造影結果

二、與急性肺栓塞相關的變量

(表3)總結了疑似APE患者的Wells評分及相關因素。A組的Wells評分大于4分的患者人數(shù)較多(61% vs28%；P=0.003)。兩組患者的心動過速、近期手術史和骨折后固定數(shù)據(jù)相似。將年齡、白細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、近期手術、骨折固定、Wells評分>4分、血栓密度比為自變量，以是否發(fā)生肺栓塞為因變量，采用Logistic回歸模型進行分析。中性粒細胞百分比(優(yōu)勢比，0.93, 95%CI:0.88,0.99；P=0.030)，Wells評分大于4分(優(yōu)勢比，12；95%CI:3.0,47；P=0.001)，高血栓密度比(優(yōu)勢比1.1；95%可信區(qū)間：1.0,1.2；P=0.001)是PE的獨立預測因子(表4)。

表3 患者Wells評分分析

表4 新診斷下肢近端深靜脈血栓形成患者肺栓塞的相關因素

高血栓密度比的ROC曲線下的面積為0.74(95%CI:0.63,0.85；P<0.001)，Wells評分的ROC曲線下的面積為0.70(95%CI:0.59,0.81；P=0.002)，表明高血栓密度比較Wells評分對PE風險的預測更具優(yōu)勢(圖2)。預測PE的血栓密度比臨界值為46.5%，敏感性為77.8%，特異性為71.9%(圖2)。

圖2 ROC曲線分析:比較血栓密度比和Wells評分的預測能力,血栓密度比ROC曲線下面積為0.74(95%置信區(qū)間：0.63,0.85；P<0.001)，Wells評分ROC曲線下面積為0.70(95%置信區(qū)間：0.59,0.81；P=0.002)，這表明在血栓密度比較Wells評分在對PE的預測方面更具優(yōu)勢。

討 論

APE是DVT患者的主要死亡原因[1]。CT靜脈造影通過測定血栓CT值有助于提供關于血栓成分的有價值信息，可反映血栓凝聚程度和紅細胞濃度。在分析急性缺血性中風血栓密度的研究的背景下[8]，本研究數(shù)據(jù)表明：A組患者的平均血栓密度比明顯高于B組患者(分別為53.6%±12.4和42.8%±11.9；P<0.001)，證實低血栓密度比的DVT患者發(fā)生APE的風險較低。此外，血栓密度比的受試者操作特征曲線下的面積為0.74，Wells評分的受試者操作特征曲線下的面積為0.70，這表明在預測APE時，血栓密度比較Wells評分更具優(yōu)勢。

先前的研究[10,12]表明，血栓CT值與血紅蛋白含量呈線性相關，在CT顯示高密度的血栓中，平均紅細胞百分比較高。含有大量血小板、動脈粥樣硬化和細胞碎片的血栓，其CT值較低。尸檢研究表明，白色(無血栓塞性)血栓由不同比例的血小板、粥樣斑塊和細胞碎片以及纖維蛋白組成，僅少量紅細胞，所以CT值低，對纖溶劑的抵抗力增強。紅色血栓包含充滿血紅蛋白和一些纖維蛋白的紅細胞，CT值較高，且對纖維蛋白溶解劑更敏感[13]。在急性心肌梗死患者中也有類似的研究結果：動脈內溶栓已被證明能迅速溶解冠狀動脈血栓的紅色部分，但不能溶解白色部分[14]。纖維蛋白網絡的形成及其對血栓強度的影響已被廣泛研究，本研究的結果證實了Gersh等人[15]的報告，該報告指出紅細胞的比例和摻入模式影響病理性血栓的粘彈性，并產生病理學后果。

炎癥影響動靜脈的內皮功能，感染可能通過內皮激活導致靜脈血栓形成[16]。炎癥和凝血或纖溶過程有一個共同的途徑[1]，但最近的一項研究[17]未能發(fā)現(xiàn)急性感染是DVT患者發(fā)生PE的危險因素。本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞百分比的增加(提示炎癥過程)降低了PE的風險，盡管白細胞計數(shù)與PE的風險無顯著相關性。中性粒細胞胞外殺菌網絡是對炎癥刺激的反應，主要在人類靜脈血栓形成的組織階段形成[18]。由DNA和蛋白質組成的中性粒細胞胞外殺菌網絡在血栓中形成支架，補充纖維蛋白基質。因此，對血栓穩(wěn)定性至關重要的中性粒細胞胞外殺菌網絡成分改變了纖維蛋白的結構，使其抵抗機械和酶的破壞。這可以解釋為什么中性粒細胞比例較高的患者有較少的不穩(wěn)定血栓，PE風險較低。這種網絡可能吸收碘化造影劑并產生假陽性結果，碘化造影劑增強后，其密度可能會增加，CT值接近于新鮮血栓。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一個存在選擇偏倚的回顧性分析。其次，通過計算手動選擇的兩個感興趣區(qū)域的比率來測量血栓密度；手動放置感興趣區(qū)域，可能會受到操作員選擇偏差和來自周圍組織和偽影的影響。第三，本研究沒有評估腘靜脈和小腿靜脈的DVT患者。第四，在計算血栓密度比時，沒有考慮增強靜脈本身密度的差異。根據(jù)延遲CT靜脈造影檢查時特定靜脈的流動特征，血栓緩慢流動的靜脈，可能具有較高或較低的碘密度，這可能會影響血栓密度比的計算。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)高血栓密度比是下肢深靜脈血栓形成患者急性肺栓塞風險的獨立預測因子。在下肢深靜脈血栓急性期及亞急性期，血栓密度比越高，發(fā)生PE的風險越大。